Artemether/ Lumefantrin: Eine Studie über die Wirkung lokaler Lebensmittel auf die Pharmakokinetik und Populationspharmakokinetik

Dies ist eine Beobachtungsstudie mit einer verschachtelten vergleichenden Bioverfügbarkeitsstudie unter Kindern im Mulago Hospital, Kampala Uganda. Es ist Teil eines profilierten Promotionsstudienprojekts, das darauf abzielt, den Drogenkonsum von Artemether-Lumefantrin bei Kindern in ressourcenbeschränkten Umgebungen zu verbessern, um den Nutzen für die öffentliche Gesundheit zu maximieren. Es umfasst anfängliche Studien an gesunden Freiwilligen, quantitative analytische Studien und schließlich diese pädiatrische Patientenstudie.

Artemether-Lumefantrin ist derzeit die Erstlinienbehandlung der unkomplizierten Malaria in Uganda und mehreren Ländern in Subsahara-Afrika. Derzeit sind die empfohlenen Dosierungsschemata für Kinder, die am stärksten gefährdete Bevölkerungsgruppe, immer noch empirisch gewichtsbasierte Ableitungen, die hauptsächlich auf klinischen Erfahrungen aus Studien mit Erwachsenen basieren. Dennoch unterscheiden sich Kinder physiologisch von Erwachsenen. Insbesondere Lumefantrin, ein lang wirkendes Mittel, das eine Radikalheilung gewährleistet, ist hochgradig lipophil und weist eine unterschiedliche orale Bioverfügbarkeit auf. Die hohe Variabilität der Aufnahme von Lumefantrin und seine lange Halbwertszeit machen es einem Selektionsdruck ausgesetzt, wenn über lange Zeiträume subtherapeutische Konzentrationen vorherrschen. Die empfohlene Milch- oder fettreiche Ernährung zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit ist in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen möglicherweise nicht verfügbar. In Mwebaza et al., 2013, unserer Crossover-Bioverfügbarkeitsstudie mit Freiwilligen im Gesundheitswesen, die der geplanten Patientenstudie vorausging, war die Lumefantrin-Exposition in den Studiengruppen mit Milch und Maisbrei plus Öl vergleichbar. Während sowohl die nüchternen als auch die Maisbrei-Gruppen ähnlich viel niedrigere Bereiche der Lumefantrin-Exposition im Vergleich zu Milch zeigten. Die stark verbesserte Aufnahme wird auf das geringe Fett zurückgeführt, mit dem der Maisbrei angereichert wird. Wir glauben, dass die Ergebnisse bei gesunden erwachsenen Freiwilligen für gefährdete afrikanische Kinder, die mit AL gegen P. falciparum-Malaria behandelt wurden, relevant sind, dies muss jedoch bestätigt werden.

Ziele

1. Beschreibung der Populationspharmakokinetik von Lumefantrin bei unter fünfjährigen Kindern in Uganda, die AL für unkomplizierte Falciparum-Malaria erhalten (Hauptstudie).

   Das beschriebene PPK-Profil wird mit den Behandlungsergebnissen korreliert und bildet eine Grundlage für Dosisempfehlungen.

2. Vergleich der Auswirkungen von Maisbrei plus Pflanzenöl im Vergleich zu Milch auf die Bioverfügbarkeit von Lumefantrin bei unter fünfjährigen ugandischen Kindern, die Artemether-Lumefantrin bei unkomplizierter Falciparum-Malaria erhalten (verschachtelte Studie).

Diese Studie wird klären, ob es möglich ist, eine Anreicherung von kohlenhydratreicher Nahrung mit wenig Fett (Maisbrei plus Pflanzenöl) zu empfehlen, um eine ähnlich optimale Absorption von Lumefantrin zu erreichen, wenn Milch während einer Artemether-Lumefantrin-Behandlung bei unkomplizierter Malaria in einer ressourcenbeschränkten Umgebung nicht verfügbar ist.

Mani-Unterstudie (1). Am Department of Pharmacology & Therapeutics, Makerere University College of Health Sciences, im Mulago Hospital Complex, Kampala, Uganda, wird eine offene, prospektive, nicht vergleichende pharmakokinetische Einzelzentrumsstudie durchgeführt. Die Studie umfasst Kinder (unter 5 Jahren, n=70), bei denen eine unkomplizierte Falciparum-Malaria diagnostiziert wurde und die für 3 Tage auf ambulanter Basis eine Standardbehandlung mit sechs Dosen Artemether-Lumefantrin auf der Grundlage eines festen Gewichts erhalten sollen. Ein vollständiges Populations-Pharmakokinetik-Design wird eingesetzt, um spärliche venöse Plasmaproben von den Teilnehmern zu festgelegten Zeiten während einer 28-tägigen Nachbeobachtungszeit zu erhalten. Jeder Teilnehmer stellt während der 28-tägigen Nachbeobachtungszeit zwischen 1 und 8 Proben zur Verfügung. Die venösen Plasmaspiegel von Lumefantrin (L) und seinem Metaboliten Desbutyl-Lumefantrin (DL) werden mittels Flüssigchromatographie und Massenspektrometrie-Tandem (LCMS/MS) in der Abteilung für klinische Pharmakologie, Abteilung für Labormedizin, Karolinska-Institut, Stockholm, Schweden, bestimmt . Ergebnisvariablen sind pharmakokinetische (PK) Expositionsparameter von L und DL. Sparse-PK-Daten werden zur Bewertung sowohl individueller als auch populationsbezogener PK-Parameterschätzungen von Lumefantrin unter Verwendung von NONMEM gepoolt. Der Einfluss der erklärenden Variablen der Patienten auf die PK-Parameter wird bewertet. Zu den sekundären Ergebnissen gehören unerwünschte Ereignisse und das Behandlungsergebnis am Tag 28.

Die verschachtelte Teilstudie (2) ist eine vergleichende Bioverfügbarkeitsstudie zum Vergleich der Bioverfügbarkeit von Lumefantrin nach der ersten oralen Dosis von AL bei pädiatrischen Patienten, die eine Standardversorgung erhalten. Achtundvierzig der 70 unter fünfjährigen Kinder mit unkomplizierter Malaria werden randomisiert, um AL entweder mit Milch (n=24) oder lokalem Maisbrei plus Öl (n=24) zu erhalten. Venöse Plasmakonzentrationen (1 ml, Vollblut) werden bis zu 8 Stunden (bei 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8) nach der ersten Anwendung unter Verwendung eines intensiven pharmakokinetischen Probenahmedesigns erhalten. Danach werden während einer Nachbeobachtungszeit von 28 Tagen 1 bis 8 wenige venöse Blutproben entnommen, um zum PPK-Studienpool beizutragen. Primäre pharmakokinetische Endpunkte und Ergebnisse sind Expositionsparameter nach der ersten Dosis bis zu 8 Stunden. Spitzenkonzentrationen (Cmax) und frühe Exposition (AUC0-8h) werden für die Bewertung der relativen Bioverfügbarkeit unter Verwendung des Konfidenzintervallansatzes für die durchschnittliche Bioäquivalenz verwendet. Sekundäre Endpunkte sind der 28. Tag der Nachbeobachtung mit Lumefantrin-PK-Exposition (AUC0-28d und AUC0-∞) und die Behandlungsergebnisse am 28. Tag als sekundäre Endpunkte. Die Korrelation der Gesamtexposition (AUC0-28d und AUC0-∞) mit dem klinischen und parasitologischen Ansprechen auf die AL-Behandlung wird untersucht.