Artetether/Lumefantrin: A helyi élelmiszerek farmakokinetikára és populációs farmakokinetikára gyakorolt ​​hatásának vizsgálata

Ez egy megfigyeléses vizsgálat egy beágyazott összehasonlító biológiai hozzáférhetőségi vizsgálattal a Kampala Ugandában található Mulago Kórházban. Ez egy profilozott doktori tanulmányi projekt része, amelynek célja, hogy javítsa az artemether-lumefantrin kábítószer-használatot gyermekek körében korlátozott erőforrásokkal rendelkező környezetben, a közegészségügyi előnyök maximalizálása érdekében. Ez magában foglalja a kezdeti egészséges önkéntes vizsgálatokat, a kvantitatív analitikai vizsgálatokat és végül ezt a gyermekbeteg-vizsgálatot.

Az artemether-lumefantrin jelenleg a szövődménymentes malária első vonalbeli kezelése Ugandában és a szubszaharai Afrika számos országában. Jelenleg a gyermekeknek, a legsebezhetőbb populációnak ajánlott adagolási rendjei még mindig empirikusan súlyalapú származtatások, amelyek főleg felnőttek körében végzett vizsgálatokból származó klinikai tapasztalatokon alapulnak. Pedig a gyerekek fiziológiailag különböznek a felnőttektől. Különösen a lumefantrin, a radikális gyógyulást biztosító, hosszan ható hatóanyag, erősen lipofil, és változó orális biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik. A lumefantrin felvételének nagy változékonysága és hosszú felezési ideje szelekciós nyomásra teszi, ha a szubterápiás koncentrációk hosszú ideig érvényesülnek. Előfordulhat, hogy a biológiai hozzáférhetőség javítására javasolt tej vagy magas zsírtartalmú étrend nem áll rendelkezésre korlátozott erőforrások mellett. Mwebaza és munkatársai 2013-ban, a tervezett betegek vizsgálatát megelőző, egészségügyi önkénteseken végzett keresztezett biohasznosulási vizsgálatunkban a lumefantrin expozíció összehasonlítható volt a tej és a kukorica zabkása és az olaj vizsgálati csoportjaiban. Míg az éheztetett és a kukorica zabkása csoportok hasonlóan sokkal alacsonyabb lumefantrin-expozíciót mutattak a tejhez képest. A jelentősen jobb felszívódás a kukorica zabkása dúsítására használt kevés zsírnak tulajdonítható. Úgy gondoljuk, hogy az egészséges felnőtt önkénteseken szerzett eredmények relevánsak a P. falciparum malária miatt AL-val kezelt sebezhető afrikai gyermekek esetében, de ezt meg kell erősíteni.

Célok

1. A lumefantrin populációs farmakokinetikájának leírása az öt év alatti, szövődménymentes falciparum malária miatt AL-ban részesülő ugandai gyermekek körében (Fő vizsgálat).

   A leírt PPK-profil összefügg a kezelési eredményekkel, és az adagolási ajánlások alapját képezi.

2. Összehasonlítani a kukorica zabkása és a növényi olaj és a tej hatását a lumefantrin biohasznosulására az öt évesnél fiatalabb ugandai gyermekek körében, akik artemether-lumefantrint kaptak szövődménymentes falciparum malária miatt (Nested Study).

Ez a tanulmány megállapítja, hogy lehetséges-e javasolni a szénhidrátban gazdag élelmiszerek dúsítását kevés zsírral (kukorica zabkása és növényi olaj) a lumefantrin hasonlóan optimális felszívódásának elérése érdekében, ha a tej nem áll rendelkezésre korlátozott körülmények között a szövődménymentes malária artemether lumefantrin-kezelése során.

Mani résztanulmány (1). Egyetlen központú, nyílt, prospektív, nem összehasonlító farmakokinetikai vizsgálatot végeznek a Makerere University College of Health Sciences Farmakológiai és Terápiás Tanszékén, a Mulago Hospital Complexben, Kampala, Uganda. A vizsgálatba olyan gyermekeket vonnak be (5 évnél fiatalabb, n=70), akiknél szövődménymentes falciparum maláriát diagnosztizáltak, és ambuláns alapon 3 napon keresztül standard, rögzített testtömeg-alapú hat dózisú artemether-lumefantrin kezelést kapnak. Teljes populációs farmakokinetikai tervezést alkalmaznak, hogy ritka vénás plazmamintákat nyerjenek a résztvevőktől a tervezett időszakokban egy 28 napos követési időszak során. Minden résztvevő 1-8 mintát biztosít a 28 napos követési időszak alatt. A lumefantrin (L) és metabolitja, a dezbutil-lumefantrin (DL) vénás plazmaszintjét folyadékkromatográfia és tömegspektrometriás tandem (LCMS/MS) segítségével határozzák meg a Karolinska Institute, Stockholm, Svédország Laboratóriumi Orvostudományi Tanszék Klinikai Farmakológiai Osztályán. . Az eredményváltozók az L és DL farmakokinetikai (PK) expozíciós paraméterei lesznek. A ritka PK-adatokat összevonják a lumefantrin egyéni és populációs farmakokinetikai paramétereinek NONMEM használatával történő értékeléséhez. Felmérik a betegek magyarázó változóinak a farmakokinetikai paraméterekre gyakorolt ​​hatását. A másodlagos kimenetelek közé tartoznak a nemkívánatos események és a 28. napi kezelés eredménye.

A Nested alvizsgálat (2) egy összehasonlító biohasznosulási vizsgálat a lumefantrin biohasznosulásának összehasonlítására az AL első orális adagja után a standard ellátásban részesülő gyermekgyógyászati ​​betegek körében. A 70, szövődménymentes maláriában szenvedő öt éven aluli gyermekből 48-at véletlenszerűen választanak arra, hogy tejjel (n=24), vagy helyi kukoricakása és olajjal (n=24) kapjanak AL-t. A vénás plazmakoncentrációt (1 ml, teljes vér) az első után legfeljebb 8 órán belül (0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8) lehet meghatározni intenzív farmakokinetikai mintavételezési elven. Ezt követően 1-8 ritka vénás vérmintát vesznek egy 28 napos követési időszak alatt, hogy hozzájáruljanak a PPK vizsgálati poolhoz. Az elsődleges farmakokinetikai végpontok és kimenetelek az első adag utáni expozíciós paraméterek, legfeljebb 8 óráig. A csúcskoncentrációt (Cmax) és a korai expozíciót (AUC0-8h) fogják használni a relatív biológiai hozzáférhetőség értékeléséhez, az átlagos bioekvivalencia konfidenciaintervallumának megközelítésével. A másodlagos végpontok a lumefantrin PK-expozíció (AUC0-28d és AUC0-∞) követésének 28. napja, másodlagos kimenetelként pedig a 28. napi kezelési eredmények. Megvizsgálják a teljes expozíció (AUC0-28d és AUC0-∞) és az AL-kezelésre adott klinikai és parazitológiai válasz összefüggését.