Artemether/Lumefantrine: En studie av effekten av lokal mat på farmakokinetikk og populasjonsfarmakokinetikk

Dette er en observasjonsstudie med en nestet komparativ biotilgjengelighetsstudie blant barn basert på Mulago Hospital, Kampala Uganda. Det er en del av et profilert doktorgradsstudieprosjekt som tar sikte på å forbedre bruk av artemether-lumefantrin medikamenter blant barn i ressursbegrensede omgivelser for å maksimere fordelene for folkehelsen. Det involverer innledende studier av friske frivillige, kvantitative analytiske studier og til slutt denne pediatriske pasientstudien.

Artemether-lumefantrine er for tiden førstelinjebehandlingen av ukomplisert malaria i Uganda og flere land i Afrika sør for Sahara. For tiden de anbefalte doseregimene for barn, er den mest sårbare befolkningen fortsatt empirisk vektbaserte avledninger basert på hovedsakelig klinisk erfaring fra studier utført blant voksne. Likevel er barn fysiologisk forskjellige fra voksne. Spesielt lumefantrin, et langtidsvirkende middel som sikrer radikal kur er svært lipofilt, og har variabel oral biotilgjengelighet. Høy variasjon av lumefantrinopptak og dets lange halveringstid gjør det utsatt for seleksjonspress hvis subterapeutiske konsentrasjoner råder over lange perioder. Anbefalt melke- eller fettrik diett for å forbedre biotilgjengeligheten er kanskje ikke tilgjengelig i ressursbegrensede omgivelser. I Mwebaza et al., 2013, vår crossover-biotilgjengelighetsstudie for helsefrivillige før den planlagte pasientstudien, var eksponeringen av lumefantrin sammenlignbar i studiegruppene for melk og maisgrøt pluss olje. Mens både faste- og maisgrøtgrupper viste tilsvarende mye lavere intervaller for lumefantrineksponering i forhold til melk. Den sterkt forbedrede absorpsjonen tilskrives det lille fettet som brukes til å berike maisgrøt. Vi tror at funn hos friske voksne frivillige er relevante for sårbare afrikanske barn behandlet med AL for P. falciparum malaria, men dette må bekreftes.

Mål

1. For å beskrive populasjonsfarmakokinetikken til lumefantrin blant under fem år gamle barn i Uganda som mottar AL for ukomplisert falciparum malaria (Hovedstudie).

   Den beskrevne PPK-profilen vil være korrelert til behandlingsresultater og vil danne grunnlag for doseanbefalinger.

2. For å sammenligne effekten av maisgrøt pluss vegetabilsk olje versus melk på biotilgjengeligheten av lumefantrin blant under fem år gamle ugandiske barn som får artemether-lumefantrin for ukomplisert falciparum malaria (Nested Study).

Denne studien vil avdekke om det er mulig å anbefale berikelse av karbohydratrik mat med lite fett (maisgrøt pluss vegetabilsk olje) for å oppnå tilsvarende optimal absorpsjon av lumefantrin, dersom melk ikke er tilgjengelig i ressursbegrensede omgivelser under artemether lumefantrinbehandling for ukomplisert malaria.

Mani delstudie (1). En enkelt senter åpen prospektiv ikke-komparativ farmakokinetisk studie vil bli utført ved Institutt for farmakologi og terapi, Makerere University College of Health Sciences, ved Mulago Hospital Complex, Kampala, Uganda. Studien vil inkludere barn (under 5 år, n=70) diagnostisert med ukomplisert falciparum-malaria som er bestemt til å motta standard fastvektbasert seks-dose-regime med artemether-lumefantrin i 3 dager på poliklinisk basis. Et farmakokinetisk design for full populasjon vil bli brukt for å få sparsomme venøse plasmaprøver fra deltakerne ved planlagte perioder i løpet av en 28 dagers oppfølgingsperiode. Hver deltaker vil gi mellom 1 til 8 prøver i løpet av den 28 dager lange oppfølgingsperioden. Venøse plasmanivåer av lumefantrin (L) og dets metabolitt desbutyl-lumefantrin (DL) vil bli bestemt ved hjelp av væskekromatografi og massespektrometri tandem (LCMS/MS) ved avdelingen for klinisk farmakologi, Institutt for laboratoriemedisin, Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige . Utfallsvariabler vil være farmakokinetiske (PK) eksponeringsparametre for L og DL. Sparsomme PK-data vil bli samlet for evaluering av både individuelle og populasjons PK-parameterestimater av lumefantrin ved bruk av NONMEM. Påvirkning av pasientenes forklaringsvariabler på PK-parametere vil bli vurdert. Sekundære utfall vil inkludere uønskede hendelser og behandlingsresultat på dag 28.

Nested sub-studie (2), er en komparativ biotilgjengelighetsstudie for å sammenligne lumefantrins biotilgjengelighet etter den første orale dosen av AL blant pediatriske pasienter som mottar standardbehandling. 48 av de 70 under fem år gamle barna med ukomplisert malaria vil bli randomisert til å motta AL med enten melk (n=24) eller lokal maisgrøt pluss olje (n=24). Venøse plasmakonsentrasjoner (1 ml, fullblod) vil oppnås opptil 8 timer (ved 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8) etter den første ved bruk av en intensiv farmakokinetisk prøveutforming. Deretter vil 1 til 8 sparsomme venøse blodprøver bli tatt i løpet av en 28 dagers oppfølgingsperiode for å bidra til PPK-studiegruppen. Primære farmakokinetiske endepunkter og utfall vil være eksponeringsparametre etter første dose, opptil 8 timer. Toppkonsentrasjoner (Cmax) og tidlig eksponering (AUC0-8t) vil bli brukt for evaluering av relativ biotilgjengelighet ved bruk av konfidensintervalltilnærming for gjennomsnittlig bioekvivalens. Sekundære endepunkter vil være dag 28 i oppfølging med lumefantrin PK-eksponering (AUC0-28d og AUC0-∞) og behandlingsresultater på dag 28 som sekundære utfall. Korrelasjon av total eksponering (AUC0-28d og AUC0-∞) til klinisk og parasittologisk respons på AL-behandling vil bli undersøkt.