Artemeter/Lumefantriini: Tutkimus paikallisen ruoan vaikutuksesta farmakokinetiikkaan ja populaatiofarmakokinetiikkaan

Tämä on havaintotutkimus, jossa on sisäkkäinen vertaileva biologinen hyötyosuustutkimus lasten keskuudessa Mulago Hospitalissa, Kampalassa Ugandassa. Se on osa profiloitua tohtoritutkimusprojektia, jonka tavoitteena on parantaa artemetri-lumefantriinin huumeiden käyttöä lasten keskuudessa resurssirajoitteisissa olosuhteissa kansanterveyshyötyjen maksimoimiseksi. Se sisältää alustavat terveiden vapaaehtoisten tutkimukset, kvantitatiiviset analyyttiset tutkimukset ja lopuksi tämän lapsipotilastutkimuksen.

Artemether-lumefantriini on tällä hetkellä ensilinjan komplisoitumattoman malarian hoito Ugandassa ja useissa Saharan eteläpuolisen Afrikan maissa. Tällä hetkellä suositellut annostusohjelmat lapsille, haavoittuvimmille väestöryhmille, ovat edelleen empiirisesti painoon perustuvia johtopäätöksiä, jotka perustuvat pääasiassa kliinisiin kokemuksiin aikuisilla tehdyistä tutkimuksista. Lapset ovat kuitenkin fysiologisesti erilaisia ​​kuin aikuiset. Erityisesti lumefantriini, pitkävaikutteinen aine, joka varmistaa radikaalin kovettumisen, on erittäin lipofiilinen ja sen oraalinen hyötyosuus vaihtelee. Lufantriinin oton suuri vaihtelevuus ja sen pitkä puoliintumisaika tekevät siitä altis valintapaineelle, jos subterapeuttiset pitoisuudet vallitsevat pitkiä aikoja. Suositeltu maito tai rasvainen ruokavalio sen biologisen hyötyosuuden parantamiseksi ei ehkä ole saatavilla resursseja rajoitetuissa olosuhteissa. Mwebaza et al., 2013, terveys-vapaaehtoisen biosaatavuustutkimuksemme, joka edelsi suunniteltua potilastutkimusta, lumefantriinille altistuminen oli verrattavissa maidon ja maissipuuron sekä öljyn tutkimusryhmissä. Sekä paasto- että maissipuuroryhmät osoittivat samalla tavalla paljon pienemmät lumefantriinille altistukset maitoon verrattuna. Huomattavasti parantunut imeytyminen johtuu vähäisestä rasvasta, jota käytetään maissipuuron vahvistamiseen. Uskomme, että terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla tehdyt löydökset ovat merkityksellisiä haavoittuville afrikkalaisille lapsille, joita hoidetaan AL:lla P. falciparum -malariaan, mutta tämä on vahvistettava.

Tavoitteet

1. Kuvaa lumefantriinin populaatiofarmakokinetiikkaa alle 5-vuotiaiden lasten keskuudessa Ugandassa, jotka saavat AL:ta komplisoitumattomaan falciparum-malariaan (päätutkimus).

   Kuvattu PPK-profiili korreloi hoitotuloksiin ja muodostaa perustan annossuosituksille.

2. Vertailla maissipuuron ja kasviöljyn vaikutuksia maitoon verrattuna lumefantriinin biologiseen hyötyosuuteen alle viisivuotiailla ugandalaisilla lapsilla, jotka saavat artemether-lumefantriinia komplisoitumattomaan falciparum-malariaan (Nested Study).

Tässä tutkimuksessa selvitetään, onko mahdollista suositella vähärasvaisen hiilihydraattipitoisen ruoan (maissipuuro ja kasviöljy) lisäämistä lumefantriinin optimaalisen imeytymisen saavuttamiseksi, jos maitoa ei ole saatavilla resurssirajoitetuissa olosuhteissa komplisoitumattoman malarian artemetherlumefantriinihoidon aikana.

Mani-alatutkimus (1). Yksi keskus avoin prospektiivinen ei-vertaileva farmakokineettinen tutkimus suoritetaan Makereren yliopiston terveystieteiden korkeakoulun farmakologian ja terapian laitoksella Mulago Hospital Complexissa Kampalassa Ugandassa. Tutkimukseen osallistuu lapsia (alle 5 vuotta, n = 70), joilla on diagnosoitu komplisoitumaton falciparum-malaria ja joiden on määrä saada vakiopainoon perustuva kuuden annoksen artemetri-lumefantriinihoito 3 päivän ajan avohoidossa. Täydellistä populaatiofarmakokineettistä suunnittelua käytetään harvalukuisten laskimoplasmanäytteiden saamiseksi osallistujilta määrättyinä aikoina 28 päivän seurantajakson aikana. Jokainen osallistuja toimittaa 1–8 näytettä 28 päivän seurantajakson aikana. Plasman lumefantriinin (L) ja sen metaboliitin desbutyylilumefantriinin (DL) pitoisuudet plasmassa määritetään nestekromatografian ja massaspektrometrian tandemin (LCMS/MS) avulla Kliinisen farmakologian osastolla, Laboratoriolääketieteen laitos, Karolinska Institute, Tukholma, Ruotsi . Tulosmuuttujia ovat L:n ja DL:n farmakokineettiset (PK) altistusparametrit. Harvat PK-tiedot yhdistetään lumefantriinin sekä yksittäisten että populaatioiden PK-parametrien arvioimiseksi NONMEM-menetelmällä. Potilaiden selittävien muuttujien vaikutusta PK-parametreihin arvioidaan. Toissijaisia ​​tuloksia ovat haittatapahtumat ja 28. päivän hoidon tulos.

Nested-alatutkimus (2) on vertaileva hyötyosuustutkimus, jossa verrataan lumefantriinin hyötyosuutta ensimmäisen oraalisen AL-annoksen jälkeen tavanomaista hoitoa saavien lapsipotilaiden kesken. Neljäkymmentäkahdeksaan 70:stä komplisoitumatonta malariaa sairastavasta alle viisivuotiaasta lapsesta satunnaistetaan saamaan AL:ta joko maidon (n=24) tai paikallisen maissipuuron ja öljyn kanssa (n=24). Laskimoplasman pitoisuudet (1 ml, kokoveri) saadaan enintään 8 tunnin kuluttua (0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8) ensimmäisen kerran käyttämällä intensiivistä farmakokineettistä näytteenottosuunnitelmaa. Sen jälkeen otetaan 1–8 harvaa laskimoverinäytettä 28 päivän seurantajakson aikana PPK-tutkimuspooliin osallistumiseksi. Ensisijaiset farmakokineettiset päätepisteet ja tulokset ovat altistusparametreja ensimmäisen annoksen jälkeen 8 tuntiin asti. Huippupitoisuuksia (Cmax) ja varhaista altistumista (AUC0-8h) käytetään suhteellisen biologisen hyötyosuuden arvioinneissa käyttämällä keskimääräisen bioekvivalenssin luottamusväliä. Toissijaiset päätepisteet ovat 28. päivänä lumefantriinin PK-altistuksen seurannassa (AUC0-28d ja AUC0-∞) ja 28. päivän hoidon tulokset toissijaisina tuloksina. Kokonaisaltistuksen (AUC0-28d ja AUC0-∞) korrelaatiota AL-hoidon kliinisen ja parasitologisen vasteen kanssa tutkitaan.