Artemether/Lumefantrine: En studie av effekten av lokal mat på farmakokinetik och populationsfarmakokinetik

Detta är en observationsstudie med en kapslad jämförande biotillgänglighetsstudie bland barn baserad på Mulago Hospital, Kampala Uganda. Det är en del av ett profilerat doktorandprojekt som syftar till att förbättra användningen av artemeter-lumefantrinläkemedel bland barn i resursbegränsade miljöer för att maximera folkhälsofördelarna. Det involverar initiala studier av friska frivilliga, kvantitativa analytiska studier och slutligen denna pediatriska patientstudie.

Artemether-lumefantrine är för närvarande förstahandsbehandlingen av okomplicerad malaria i Uganda och flera länder i Afrika söder om Sahara. För närvarande är den rekommenderade dosregimen för barn, den mest sårbara populationen fortfarande empiriskt viktbaserade härledningar baserade på huvudsakligen klinisk erfarenhet från studier gjorda bland vuxna. Ändå är barn fysiologiskt annorlunda än vuxna. I synnerhet lumefantrin, ett långtidsverkande medel som säkerställer radikalhärdning är mycket lipofilt och har varierande oral biotillgänglighet. Hög variabilitet av lumefantrinupptag och dess långa halveringstid gör det benäget för selektionstryck om subterapeutiska koncentrationer råder under långa perioder. Rekommenderad kost för mjölk eller hög fetthalt för att förbättra dess biotillgänglighet kanske inte är tillgänglig i resursbegränsade miljöer. I Mwebaza et al., 2013, vår biotillgänglighetsstudie för hälsofrivilliga som föregick den planerade patientstudien, var exponeringen av lumefantrin jämförbar i studiegrupper för mjölk och majsgröt plus olja. Medan både fasta- och majsgrötgrupper uppvisade på liknande sätt mycket lägre intervall för lumefantrinexponering i förhållande till mjölk. Den kraftigt förbättrade absorptionen tillskrivs det lite fett som används för att berika majsgröt. Vi tror att fynd hos friska vuxna frivilliga är relevanta för sårbara afrikanska barn som behandlats med AL för P. falciparum malaria men detta måste bekräftas.

Mål

1. För att beskriva populationsfarmakokinetiken för lumefantrin bland under fem år gamla barn i Uganda som får AL för okomplicerad falciparum malaria (Huvudstudie).

   Den beskrivna PPK-profilen kommer att korreleras med behandlingsresultat och kommer att utgöra en grund för dosrekommendationer.

2. Att jämföra effekterna av majsgröt plus vegetabilisk olja jämfört med mjölk på biotillgängligheten av lumefantrin bland under fem år gamla ugandiska barn som får artemeterlumefantrin för okomplicerad falciparum malaria (Nested Study).

Denna studie kommer att fastställa om det är möjligt att rekommendera berikning av kolhydratrik mat med lite fett (majsgröt plus vegetabilisk olja) för att uppnå liknande optimal absorption av lumefantrin, om mjölk inte är tillgänglig i resursbegränsad miljö under artemeter lumefantrinbehandling för okomplicerad malaria.

Mani delstudie (1). En öppen prospektiv icke-jämförande farmakokinetisk studie med ett enda centrum kommer att genomföras vid Department of Pharmacology & Therapeutics, Makerere University College of Health Sciences, vid Mulago Hospital Complex, Kampala, Uganda. Studien kommer att inkludera barn (mindre än 5 år, n=70) som diagnostiserats med okomplicerad falciparummalaria som är avsedd att få standardiserad fast viktbaserad sex-dosregim av artemeter-lumefantrin under 3 dagar på poliklinisk basis. En fullständig farmakokinetisk design kommer att användas för att få glesa venösa plasmaprover från deltagare vid schemalagda perioder under en 28-dagars uppföljningsperiod. Varje deltagare kommer att tillhandahålla mellan 1 till 8 prover under uppföljningsperioden på 28 dagar. Venösa plasmanivåer av lumefantrin (L) och dess metabolit desbutyl-lumefantrin (DL) kommer att bestämmas med hjälp av vätskekromatografi och masspektrometri tandem (LCMS/MS) vid avdelningen för klinisk farmakologi, Institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige . Utfallsvariabler kommer att vara farmakokinetiska (PK) exponeringsparametrar för L och DL. Gles PK-data kommer att slås samman för utvärdering av både individuella och populations PK-parameteruppskattningar av lumefantrin med användning av NONMEM. Effekten av patienternas förklaringsvariabler på PK-parametrar kommer att bedömas. Sekundära utfall kommer att inkludera vara biverkningar och behandlingsresultat dag 28.

Nested sub-studie (2), är en jämförande biotillgänglighetsstudie för att jämföra lumefantrins biotillgänglighet efter den första orala dosen av AL bland pediatriska patienter som får standardvård. Fyrtioåtta av de 70 barn under fem år med okomplicerad malaria kommer att randomiseras till att få AL med antingen mjölk (n=24) eller lokal majsgröt plus olja (n=24). Venösa plasmakoncentrationer (1 ml, helblod) kommer att erhållas upp till 8 timmar (vid 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8) efter den första med en intensiv farmakokinetisk provtagningsdesign. Därefter kommer 1 till 8 glesa venösa blodprov att tas under en 28 dagars uppföljningsperiod för att bidra till PPK-studiepoolen. Primära farmakokinetiska effektmått och utfall kommer att vara exponeringsparametrar efter första dosen, upp till 8 timmar. Toppkoncentrationer (Cmax) och tidig exponering (AUC0-8h) kommer att användas för utvärderingar av relativ biotillgänglighet med användning av konfidensintervallmetoden för genomsnittlig bioekvivalens. Sekundära slutpunkter kommer att vara dag 28 i uppföljning med lumefantrin PK-exponering (AUC0-28d och AUC0-∞) och behandlingsresultat dag 28 som sekundära resultat. Korrelation av total exponering (AUC0-28d och AUC0-∞) till kliniskt och parasitologiskt svar på AL-behandling kommer att undersökas.