Artéméther/luméfantrine : une étude de l'effet de l'alimentation locale sur la pharmacocinétique et la pharmacocinétique de la population

Il s'agit d'une étude observationnelle avec une étude de biodisponibilité comparative imbriquée chez les enfants basée à l'hôpital Mulago, à Kampala, en Ouganda. Il fait partie d'un projet d'étude doctorale profilé visant à améliorer l'utilisation de l'artéméther-luméfantrine chez les enfants dans les milieux à ressources limitées afin de maximiser les avantages pour la santé publique. Cela implique des études initiales sur des volontaires sains, des études analytiques quantitatives et enfin cette étude sur des patients pédiatriques.

L'artéméther-luméfantrine est actuellement le traitement de première intention du paludisme non compliqué en Ouganda et dans plusieurs pays d'Afrique subsaharienne. Actuellement, les schémas posologiques recommandés pour les enfants, la population la plus vulnérable, sont encore des dérivations empiriques basées sur le poids, basées principalement sur l'expérience clinique d'études réalisées chez des adultes. Pourtant, les enfants sont physiologiquement différents des adultes. En particulier la luméfantrine, un agent à longue durée d'action assurant une guérison radicale, est hautement lipophile et a une biodisponibilité orale variable. La forte variabilité de l'absorption de la luméfantrine et sa longue demi-vie la rendent sujette à une pression de sélection si des concentrations sous-thérapeutiques prévalent pendant de longues périodes. Le lait recommandé ou un régime riche en graisses pour améliorer sa biodisponibilité peut ne pas être disponible dans les pays à ressources limitées. Dans Mwebaza et al., 2013, notre étude de biodisponibilité croisée sur des bénévoles de la santé précédant l'étude prévue sur les patients, l'exposition à la luméfantrine était comparable dans les groupes d'étude de la bouillie de lait et de maïs plus l'huile. Alors que les groupes à jeun et à bouillie de maïs ont montré des plages d'exposition à la luméfantrine beaucoup plus faibles par rapport au lait. L'absorption grandement améliorée est attribuée au peu de matières grasses utilisées pour enrichir la bouillie de maïs. Nous pensons que les résultats chez des volontaires adultes en bonne santé sont pertinents pour les enfants africains vulnérables traités avec AL pour le paludisme à P. falciparum, mais cela doit être confirmé.

Objectifs

1. Décrire la pharmacocinétique de population de la luméfantrine chez les enfants de moins de cinq ans en Ouganda recevant de l'AL pour un paludisme à falciparum non compliqué (étude principale).

   Le profil PPK décrit sera corrélé aux résultats du traitement et constituera une base pour les recommandations de dose.

2. Comparer les effets de la bouillie de maïs et de l'huile végétale par rapport au lait sur la biodisponibilité de la luméfantrine chez les enfants ougandais de moins de cinq ans recevant de l'artéméther-luméfantrine pour un paludisme à falciparum non compliqué (étude nichée).

Cette étude établira s'il est possible de recommander l'enrichissement d'aliments riches en glucides avec peu de matières grasses (bouillie de maïs plus huile végétale) pour obtenir une absorption optimale de la luméfantrine, si le lait n'est pas disponible dans un contexte de ressources limitées pendant le traitement à l'artéméther-luméfantrine pour le paludisme non compliqué.

Sous-étude Mani (1). Une étude pharmacocinétique prospective non comparative en ouvert dans un seul centre sera réalisée au Département de pharmacologie et de thérapeutique du Collège universitaire des sciences de la santé de Makerere, au Mulago Hospital Complex, à Kampala, en Ouganda. L'étude inclura des enfants (moins de 5 ans, n = 70) diagnostiqués avec un paludisme à falciparum non compliqué et destinés à recevoir un régime standard à six doses d'artéméther-luméfantrine pendant 3 jours en ambulatoire. Une conception pharmacocinétique de population complète sera utilisée pour obtenir des échantillons de plasma veineux clairsemés des participants à des périodes programmées au cours d'une période de suivi de 28 jours. Chaque participant fournira entre 1 et 8 échantillons au cours de la période de suivi de 28 jours. Les taux plasmatiques veineux de luméfantrine (L) et de son métabolite desbutyl-luméfantrine (DL) seront déterminés par chromatographie liquide et spectrométrie de masse en tandem (LCMS/MS) à la Division de pharmacologie clinique, Département de médecine de laboratoire, Institut Karolinska, Stockholm, Suède . Les variables de résultat seront les paramètres d'exposition pharmacocinétique (PK) de L et DL. Les données PK éparses seront regroupées pour l'évaluation des estimations des paramètres PK individuels et de la population de la luméfantrine à l'aide de NONMEM. L'impact des variables explicatives des patients sur les paramètres pharmacocinétiques sera évalué. Les critères de jugement secondaires incluront les événements indésirables et le résultat du traitement au jour 28.

La sous-étude nichée (2) est une étude de biodisponibilité comparative visant à comparer la biodisponibilité de la luméfantrine après la première dose orale d'AL chez des patients pédiatriques recevant des soins standard. Quarante-huit des 70 enfants de moins de cinq ans atteints de paludisme non compliqué seront randomisés pour recevoir AL avec soit du lait (n = 24) soit de la bouillie de maïs locale plus de l'huile (n = 24). Les concentrations plasmatiques veineuses (1 ml, sang total) seront obtenues jusqu'à 8 heures (à 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8) après la première en utilisant un plan d'échantillonnage pharmacocinétique intensif. Par la suite, 1 à 8 échantillons de sang veineux clairsemés seront obtenus au cours d'une période de suivi de 28 jours pour contribuer au pool d'étude PPK. Les critères d'évaluation et les résultats pharmacocinétiques primaires seront les paramètres d'exposition après la première dose, jusqu'à 8 h. Les concentrations maximales (Cmax) et l'exposition précoce (ASC0-8h) seront utilisées pour les évaluations de la biodisponibilité relative en utilisant une approche d'intervalle de confiance pour la bioéquivalence moyenne. Les critères d'évaluation secondaires seront le jour 28 du suivi avec l'exposition à la luméfantrine PK (AUC0-28j et AUC0-∞) et les résultats du traitement au jour 28 comme résultats secondaires. La corrélation de l'exposition globale (AUC0-28d et AUC0-∞) à la réponse clinique et parasitologique au traitement AL sera explorée.