Artemether/ Lumefantrine：当地食物对药代动力学和群体药代动力学影响的研究

这是一项观察性研究，在乌干达坎帕拉的穆拉戈医院对儿童进行嵌套比较生物利用度研究。 它是博士研究项目的一部分，旨在改善资源有限环境中儿童对蒿甲醚-苯蒽醌药物的使用，以最大限度地提高公共卫生效益。 它涉及最初的健康志愿者研究、定量分析研究以及最后的儿科患者研究。

Artemether-lumefantrine 目前是乌干达和撒哈拉以南非洲几个国家治疗无并发症疟疾的一线药物。 目前推荐的儿童剂量方案，最脆弱的人群仍然是基于体重的经验推导，主要基于成人研究的临床经验。 然而，儿童在生理上与成人不同。 特别是 lumefantrine，一种确保根治的长效药物具有高度亲脂性，并且具有可变的口服生物利用度。 如果亚治疗浓度长期存在，则苯蒽醌吸收的高度可变性和其较长的半衰期使其容易受到选择压力。 在资源有限的环境中可能无法获得推荐的牛奶或高脂肪饮食以提高其生物利用度。 在 Mwebaza 等人，2013 年，我们的健康志愿者交叉生物利用度研究先于计划的患者研究，牛奶和玉米粥加油研究组中的苯泛群暴露量相当。 然而，禁食组和玉米粥组都表现出类似的苯泛群暴露范围比牛奶低得多。 大大提高的吸收归因于用于强化玉米粥的少量脂肪。 我们认为，健康成人志愿者的发现与接受 AL 治疗恶性疟原虫疟疾的脆弱非洲儿童相关，但这需要证实。

目标

1. 描述乌干达接受 AL 治疗无并发症的恶性疟疾的五岁以下儿童中苯蒽醌的群体药代动力学（主要研究）。

   所描述的 PPK 曲线将与治疗结果相关联，并将构成剂量建议的基础。

2. 比较玉米粥加植物油与牛奶对因无并发症恶性疟疾而接受蒿甲醚-苯蒽醌治疗的五岁以下乌干达儿童苯蒽醌生物利用度的影响（嵌套研究）。

本研究将确定是否有可能推荐强化富含碳水化合物的食物和少量脂肪（玉米粥加植物油）以实现类似的最佳吸收，如果在蒿甲醚本蒽醌治疗无并发症的疟疾期间在资源有限的环境中无法获得牛奶。

玛尼子学（一）． 将在乌干达坎帕拉 Mulago 综合医院麦克雷雷大学健康科学学院药理学和治疗学系进行单中心开放标签前瞻性非比较药代动力学研究。 研究将包括被诊断患有无并发症的恶性疟疾的儿童（5 岁以下，n=70），这些儿童注定要在门诊接受为期 3 天的基于标准固定体重的蒿甲醚-苯蒽醌 6 剂方案。 将采用完整的群体药代动力学设计，在 28 天的随访期内按预定时间从参与者那里获取稀疏静脉血浆样本。 在 28 天的跟进期内，每个参与者将提供 1 到 8 个样品。 将在瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所检验医学系临床药理学部使用液相色谱和质谱串联 (LCMS/MS) 测定苯蒽醌 (L) 及其代谢物去丁基苯蒽醌 (DL) 的静脉血浆水平. 结果变量将是 L 和 DL 的药代动力学 (PK) 暴露参数。 将汇集稀疏 PK 数据，以使用 NONMEM 评估苯蒽醌的个体和群体 PK 参数估计值。 将评估患者解释变量对 PK 参数的影响。 次要结果将包括不良事件和第 28 天的治疗结果。

嵌套子研究 (2) 是一项比较生物利用度研究，用于比较接受标准护理的儿科患者首次口服 AL 后本美蒽群的生物利用度。 在 70 名患有无并发症疟疾的五岁以下儿童中，有四十八名将被随机分配接受含牛奶 (n=24) 或当地玉米粥加油 (n=24) 的 AL。 静脉血浆浓度（1 毫升，全血）将在第一次使用强化药代动力学采样设计后长达 8 小时（在 0、1、1.5、2、3、4、6、8 时）获得。 此后，将在 28 天的随访期内获得 1 至 8 个稀疏静脉血样，以贡献于 PPK 研究库。 主要药代动力学终点和结果将是首次给药后长达 8 小时的暴露参数。 峰值浓度 (Cmax) 和早期暴露 (AUC0-8h) 将用于相对生物利用度评估，使用平均生物等效性的置信区间方法。 次要终点将是第 28 天的随访，本发明的 PK 暴露（AUC0-28d 和 AUC0-∞）和第 28 天的治疗结果作为次要结果。 将探索总体暴露（AUC0-28d 和 AUC0-∞）与 AL 治疗的临床和寄生虫反应的相关性。