Artemether/Lumefantrine: een onderzoek naar het effect van lokaal voedsel op farmacokinetiek en populatiefarmacokinetiek

Dit is een observationele studie met een geneste vergelijkende biologische beschikbaarheidsstudie onder kinderen in het Mulago Hospital, Kampala, Oeganda. Het maakt deel uit van een geprofileerd doctoraatsonderzoeksproject gericht op het verbeteren van het gebruik van artemether-lumefantrine-drugs onder kinderen in omgevingen met beperkte middelen om de voordelen voor de volksgezondheid te maximaliseren. Het omvat initiële studies bij gezonde vrijwilligers, kwantitatieve analytische studies en ten slotte deze studie bij pediatrische patiënten.

Artemether-lumefantrine is momenteel de eerstelijnsbehandeling van ongecompliceerde malaria in Oeganda en verschillende landen in Afrika bezuiden de Sahara. Momenteel zijn de aanbevolen doseringsregimes voor kinderen, de meest kwetsbare populatie, nog steeds empirisch op gewicht gebaseerde afleidingen, voornamelijk gebaseerd op klinische ervaring uit onderzoeken bij volwassenen. Toch zijn kinderen fysiologisch anders dan volwassenen. Met name lumefantrine, een langwerkend middel dat zorgt voor radicale genezing, is zeer lipofiel en heeft een variabele orale biologische beschikbaarheid. De hoge variabiliteit van de opname van lumefantrine en de lange halfwaardetijd ervan maken het vatbaar voor selectiedruk als gedurende lange perioden subtherapeutische concentraties heersen. Aanbevolen melk of een vetrijk dieet om de biologische beschikbaarheid te verbeteren, is mogelijk niet beschikbaar in omgevingen met beperkte middelen. In Mwebaza et al., 2013, ons cross-over biobeschikbaarheidsonderzoek met gezondheidsvrijwilligers voorafgaand aan het geplande patiëntenonderzoek, was de blootstelling aan lumefantrine vergelijkbaar in de studiegroepen melk en maïspap plus olie. Terwijl zowel nuchtere als maïspapgroepen vergelijkbare veel lagere niveaus van blootstelling aan lumefantrine vertoonden in vergelijking met melk. De sterk verbeterde opname wordt toegeschreven aan het weinige vet dat wordt gebruikt om maïspap te verrijken. Wij zijn van mening dat bevindingen bij gezonde volwassen vrijwilligers relevant zijn voor kwetsbare Afrikaanse kinderen die met AL zijn behandeld voor P. falciparum-malaria, maar dit moet worden bevestigd.

Doelstellingen

1. Om de populatiefarmacokinetiek van lumefantrine te beschrijven bij kinderen onder de vijf jaar in Oeganda die AL krijgen voor ongecompliceerde falciparum-malaria (hoofdstudie).

   Het beschreven PPK-profiel zal worden gecorreleerd met behandelresultaten en zal een basis vormen voor dosisaanbevelingen.

2. Vergelijking van de effecten van maïspap plus plantaardige olie versus melk op de biologische beschikbaarheid van lumefantrine bij Oegandese kinderen onder de vijf jaar die artemetherlumefantrine kregen voor ongecompliceerde falciparum-malaria (Nested Study).

Deze studie zal vaststellen of het mogelijk is om verrijking van koolhydraatrijk voedsel met weinig vet (maïspap plus plantaardige olie) aan te bevelen om een ​​vergelijkbare optimale opname van lumefantrine te bereiken, als melk niet beschikbaar is in een setting met beperkte middelen tijdens de behandeling met artemether lumefantrine voor ongecompliceerde malaria.

Mani deelstudie (1). Er zal een open-label prospectief, niet-vergelijkend farmacokinetisch onderzoek in een enkel centrum worden uitgevoerd bij de afdeling Farmacologie en Therapeutica, Makerere University College of Health Sciences, in het Mulago Hospital Complex, Kampala, Oeganda. De studie omvat kinderen (jonger dan 5 jaar, n=70) bij wie ongecompliceerde falciparum-malaria is vastgesteld en die voorbestemd zijn om gedurende 3 dagen poliklinisch een standaardregime van zes doses op basis van een vast gewicht van artemether-lumefantrine te krijgen. Er zal een farmacokinetisch ontwerp van een volledige populatie worden gebruikt om schaarse veneuze plasmamonsters van deelnemers te verkrijgen op geplande perioden gedurende een follow-upperiode van 28 dagen. Elke deelnemer levert tussen de 1 en 8 monsters tijdens de follow-upperiode van 28 dagen. Veneuze plasmaspiegels van lumefantrine (L) en zijn metaboliet desbutyl-lumefantrine (DL) zullen worden bepaald met behulp van vloeistofchromatografie en massaspectrometrie-tandem (LCMS/MS) bij de afdeling Klinische Farmacologie, Afdeling Laboratoriumgeneeskunde, Karolinska Instituut, Stockholm, Zweden . Uitkomstvariabelen zijn farmacokinetische (PK) blootstellingsparameters van L en DL. Spaarzame PK-gegevens zullen worden samengevoegd voor evaluatie van zowel individuele als populatie-PK-parameterschattingen van lumefantrine met behulp van NONMEM. De impact van verklarende variabelen van patiënten op PK-parameters zal worden beoordeeld. Secundaire uitkomsten zijn bijwerkingen en het resultaat van de behandeling op dag 28.

Genest subonderzoek (2) is een vergelijkend onderzoek naar de biologische beschikbaarheid om de biologische beschikbaarheid van lumefantrine na de eerste orale dosis AL te vergelijken bij pediatrische patiënten die standaardzorg krijgen. Achtenveertig van de 70 kinderen onder de vijf jaar met ongecompliceerde malaria zullen gerandomiseerd worden om AL te krijgen met melk (n=24) of lokale maïspap plus olie (n=24). Veneuze plasmaconcentraties (1 ml, volbloed) worden verkregen tot 8 uur (op 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8) na het eerste gebruik van een intensief farmacokinetisch bemonsteringsontwerp. Daarna zullen gedurende een follow-upperiode van 28 dagen 1 tot 8 dun-veneuze bloedmonsters worden genomen om bij te dragen aan de PPK-onderzoekspool. Primaire farmacokinetische eindpunten en uitkomsten zijn blootstellingsparameters na de eerste dosis, tot 8 uur. Piekconcentraties (Cmax) en vroege blootstelling (AUC0-8h) zullen worden gebruikt voor evaluaties van de relatieve biologische beschikbaarheid met behulp van een betrouwbaarheidsintervalbenadering voor gemiddelde bio-equivalentie. Secundaire eindpunten zijn dag 28 in de follow-up met lumefantrine PK-blootstelling (AUC0-28d en AUC0-∞) en behandelingsuitkomsten op dag 28 als secundaire uitkomsten. Correlatie van totale blootstelling (AUC0-28d en AUC0-∞) met klinische en parasitologische respons op AL-behandeling zal worden onderzocht.