Artemether/Lumefantrin: En undersøgelse af effekten af ​​lokal mad på farmakokinetik og befolkningsfarmakokinetik

Dette er et observationsstudie med en indlejret komparativ biotilgængelighedsundersøgelse blandt børn baseret på Mulago Hospital, Kampala Uganda. Det er en del af et profileret ph.d.-studieprojekt, der har til formål at forbedre artemether-lumefantrin stofbrug blandt børn i ressourcebegrænsede omgivelser for at maksimere de offentlige sundhedsmæssige fordele. Det involverer indledende undersøgelser af raske frivillige, kvantitative analytiske undersøgelser og til sidst denne pædiatriske patientundersøgelse.

Artemether-lumefantrin er i øjeblikket den første behandling af ukompliceret malaria i Uganda og flere lande i Afrika syd for Sahara. I øjeblikket er de anbefalede dosisregimer til børn, den mest sårbare befolkning er stadig empirisk vægtbaserede afledninger baseret på primært klinisk erfaring fra undersøgelser udført blandt voksne. Alligevel er børn fysiologisk forskellige fra voksne. Især lumefantrin, et langtidsvirkende middel, der sikrer radikal helbredelse, er yderst lipofilt og har variabel oral biotilgængelighed. Høj variabilitet af lumefantrinoptagelse og dets lange halveringstid gør det tilbøjeligt til selektionstryk, hvis subterapeutiske koncentrationer er fremherskende i lange perioder. Anbefalet mælke- eller fedtrig kost for at forbedre dens biotilgængelighed er muligvis ikke tilgængelig i ressourcebegrænsede indstillinger. I Mwebaza et al., 2013, vores sundhedsfrivillige crossover biotilgængelighedsundersøgelse forud for det planlagte patientstudie, var eksponeringen af ​​lumefantrin sammenlignelig i undersøgelsesgrupperne for mælk og majsgrød plus olie. Hvorimod både faste- og majsgrødsgrupper udviste tilsvarende meget lavere intervaller for lumefantrineksponering i forhold til mælk. Den stærkt forbedrede absorption tilskrives det lidt fedt, der bruges til at berige majsgrød. Vi mener, at fund hos raske voksne frivillige er relevante for sårbare afrikanske børn behandlet med AL for P. falciparum malaria, men dette skal bekræftes.

Mål

1. At beskrive populationsfarmakokinetikken af ​​lumefantrin blandt under fem år gamle børn i Uganda, der modtager AL for ukompliceret falciparum malaria (Hovedundersøgelse).

   Den beskrevne PPK-profil vil være korreleret til behandlingsresultater og vil danne grundlag for dosisanbefalinger.

2. At sammenligne virkningerne af majsgrød plus vegetabilsk olie versus mælk på biotilgængeligheden af ​​lumefantrin blandt under fem år gamle ugandiske børn, der modtager artemether-lumefantrin for ukompliceret falciparum malaria (Nested Study).

Denne undersøgelse vil afdække, om det er muligt at anbefale berigelse af kulhydratrig mad med lidt fedt (majsgrød plus vegetabilsk olie) for at opnå tilsvarende optimal absorption af lumefantrin, hvis mælk ikke er tilgængelig i ressourcebegrænsede omgivelser under artemether lumefantrinbehandling for ukompliceret malaria.

Mani delstudie (1). Et enkelt center åbent prospektivt, ikke-komparativt farmakokinetisk studie vil blive udført ved Department of Pharmacology & Therapeutics, Makerere University College of Health Sciences, på Mulago Hospital Complex, Kampala, Uganda. Undersøgelsen vil omfatte børn (under 5 år, n=70) diagnosticeret med ukompliceret falciparum malaria, der er bestemt til at modtage standard fastvægtsbaseret seks-dosis regime af artemether-lumefantrin i 3 dage på ambulant basis. Et farmakokinetisk design af fuld population vil blive anvendt til at opnå sparsomme venøse plasmaprøver fra deltagere i planlagte perioder i løbet af en 28-dages opfølgningsperiode. Hver deltager vil give mellem 1 til 8 prøver i løbet af opfølgningsperioden på 28 dage. Venøse plasmaniveauer af lumefantrin (L) og dets metabolit desbutyl-lumefantrin (DL) vil blive bestemt ved hjælp af væskekromatografi og massespektrometri tandem (LCMS/MS) ved afdelingen for klinisk farmakologi, Institut for Laboratoriemedicin, Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige . Udfaldsvariabler vil være farmakokinetiske (PK) eksponeringsparametre for L og DL. Sparsomme farmakokinetiske data vil blive samlet til evaluering af både individuelle og populations farmakokinetiske parameterestimater af lumefantrin ved brug af NONMEM. Indvirkningen af ​​patienters forklarende variabler på PK-parametre vil blive vurderet. Sekundære udfald vil omfatte uønskede hændelser og behandlingsresultat på dag 28.

Nested sub-studie (2) er et sammenlignende biotilgængelighedsstudie til sammenligning af lumefantrins biotilgængelighed efter den første orale dosis AL blandt pædiatriske patienter, der modtager standardbehandling. 48 ud af de 70 børn under fem år med ukompliceret malaria vil blive randomiseret til at modtage AL med enten mælk (n=24) eller lokal majsgrød plus olie (n=24). Venøse plasmakoncentrationer (1 ml, fuldblod) vil blive opnået op til 8 timer (ved 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8) efter den første ved brug af et intensivt farmakokinetisk prøveudtagningsdesign. Derefter vil der blive taget 1 til 8 sparsomme venøse blodprøver i løbet af en 28 dages opfølgningsperiode for at bidrage til PPK-undersøgelsespuljen. Primære farmakokinetiske endepunkter og resultater vil være eksponeringsparametre efter første dosis, op til 8 timer. Spidskoncentrationer (Cmax) og tidlig eksponering (AUC0-8h) vil blive brugt til evalueringer af relativ biotilgængelighed ved brug af konfidensintervaltilgang for gennemsnitlig bioækvivalens. Sekundære slutpunkter vil være dag 28 i opfølgning med lumefantrin PK-eksponering (AUC0-28d og AUC0-∞) og dag 28 behandlingsresultater som sekundære resultater. Korrelation af samlet eksponering (AUC0-28d og AUC0-∞) til klinisk og parasitologisk respons på AL-behandling vil blive undersøgt.