Artemeter/ Lumefantryna: badanie wpływu lokalnej żywności na farmakokinetykę i farmakokinetykę populacyjną

Jest to badanie obserwacyjne z zagnieżdżonym porównawczym badaniem biodostępności wśród dzieci w szpitalu Mulago w Kampali w Ugandzie. Jest to część projektu profilowanych studiów doktoranckich, którego celem jest poprawa używania artemeteru-lumefantryny wśród dzieci w środowiskach o ograniczonych zasobach w celu maksymalizacji korzyści dla zdrowia publicznego. Obejmuje wstępne badania zdrowych ochotników, ilościowe badania analityczne i wreszcie to badanie na pacjentach pediatrycznych.

Artemeter-lumefantrine jest obecnie lekiem pierwszego rzutu w niepowikłanej malarii w Ugandzie i kilku krajach Afryki Subsaharyjskiej. Obecnie zalecane schematy dawkowania dla dzieci, najbardziej wrażliwej populacji, są nadal empirycznymi wyliczeniami opartymi na masie ciała, opartymi głównie na doświadczeniu klinicznym z badań przeprowadzonych wśród dorosłych. Jednak dzieci różnią się fizjologicznie od dorosłych. W szczególności lumefantryna, długo działający środek zapewniający radykalne wyleczenie, jest silnie lipofilny i ma zmienną biodostępność po podaniu doustnym. Duża zmienność wychwytu lumefantryny i jej długi okres półtrwania sprawiają, że jest ona podatna na presję selekcyjną, jeśli przez dłuższy czas utrzymują się stężenia subterapeutyczne. Zalecana dieta mleczna lub wysokotłuszczowa w celu poprawy jej biodostępności może nie być dostępna w warunkach ograniczonych zasobów. W Mwebaza i wsp., 2013, naszym krzyżowym badaniu biodostępności na ochotnikach, poprzedzającym planowane badanie pacjentów, ekspozycja na lumefantrynę była porównywalna w grupie badanej z mlekiem i owsianką kukurydzianą z olejem. Podczas gdy obie grupy na czczo i owsiankę kukurydzianą wykazywały podobnie znacznie niższe zakresy ekspozycji na lumefantrynę w porównaniu z mlekiem. Znacznie lepsze wchłanianie przypisuje się niewielkiej ilości tłuszczu użytego do wzmocnienia owsianki kukurydzianej. Uważamy, że wyniki badań zdrowych dorosłych ochotników są istotne dla wrażliwych dzieci afrykańskich leczonych AL z powodu malarii spowodowanej przez P. falciparum, ale należy to potwierdzić.

Cele

1. Opisanie farmakokinetyki populacyjnej lumefantryny wśród dzieci w wieku poniżej pięciu lat w Ugandzie otrzymujących AL z powodu niepowikłanej malarii falciparum (badanie główne).

   Opisany profil PPK będzie skorelowany z wynikami leczenia i będzie stanowił podstawę do zaleceń dawkowania.

2. Porównanie wpływu owsianki kukurydzianej z olejem roślinnym i mlekiem na biodostępność lumefantryny wśród ugandyjskich dzieci w wieku poniżej pięciu lat otrzymujących artemeter-lumefantrine z powodu niepowikłanej malarii falciparum (badanie zagnieżdżone).

Badanie to ma na celu ustalenie, czy możliwe jest zalecenie wzbogacania żywności bogatej w węglowodany w niewielką ilość tłuszczu (owsianka kukurydziana plus olej roślinny) w celu osiągnięcia podobnie optymalnego wchłaniania lumefantryny, jeśli mleko nie jest dostępne w warunkach ograniczonych zasobów podczas leczenia artemeterem lumefantryną niepowikłanej malarii.

Badanie podrzędne Mani (1). Jednoośrodkowe, otwarte, prospektywne, nieporównawcze badanie farmakokinetyczne zostanie przeprowadzone na Wydziale Farmakologii i Terapii, Makerere University College of Health Sciences, w Mulago Hospital Complex, Kampala, Uganda. Badanie obejmie dzieci (poniżej 5 lat, n=70) ze zdiagnozowaną niepowikłaną malarią falciparum, które będą otrzymywały standardowy schemat sześciu dawek artemeteru-lumefantryny o ustalonej masie ciała przez 3 dni w trybie ambulatoryjnym. Zastosowany zostanie pełny projekt farmakokinetyki populacyjnej w celu uzyskania rzadkich próbek osocza żylnego od uczestników w zaplanowanych okresach podczas 28-dniowego okresu obserwacji. Każdy uczestnik dostarczy od 1 do 8 próbek podczas 28-dniowego okresu obserwacji. Stężenia lumefantryny (L) i jej metabolitu desbutylo-lumefantryny (DL) w osoczu żylnym będą oznaczane za pomocą tandemowej chromatografii cieczowej i spektrometrii mas (LCMS/MS) w Zakładzie Farmakologii Klinicznej Wydziału Medycyny Laboratoryjnej Karolinska Institute, Sztokholm, Szwecja . Zmiennymi wynikowymi będą farmakokinetyczne (PK) parametry ekspozycji L i DL. Nieliczne dane PK zostaną zebrane w celu oceny indywidualnych i populacyjnych parametrów farmakokinetycznych lumefantryny przy użyciu metody NONMEM. Oceniony zostanie wpływ zmiennych objaśniających pacjentów na parametry farmakokinetyczne. Drugorzędne wyniki będą obejmować zdarzenia niepożądane i wynik leczenia w 28. dniu.

Zagnieżdżone badanie cząstkowe (2) jest porównawczym badaniem biodostępności mającym na celu porównanie biodostępności lumefantryny po pierwszej doustnej dawce AL wśród pacjentów pediatrycznych otrzymujących standardową opiekę. Czterdzieści osiem z 70 dzieci w wieku poniżej pięciu lat z niepowikłaną malarią zostanie losowo przydzielonych do grupy otrzymującej AL z mlekiem (n=24) lub lokalną owsianką kukurydzianą z olejem (n=24). Stężenia w osoczu krwi żylnej (1 ml, krew pełna) będą uzyskiwane do 8 godzin (w 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8) po pierwszym zastosowaniu schematu intensywnego pobierania próbek farmakokinetycznych. Następnie w ciągu 28-dniowego okresu obserwacji zostanie pobranych od 1 do 8 rzadkich próbek krwi żylnej, aby dodać je do puli badawczej PPK. Pierwszorzędowymi farmakokinetycznymi punktami końcowymi i wynikami będą parametry ekspozycji po pierwszej dawce, do 8 godzin. Stężenia szczytowe (Cmax) i wczesna ekspozycja (AUC0-8h) zostaną wykorzystane do oceny względnej biodostępności przy użyciu podejścia przedziału ufności dla średniej biorównoważności. Drugorzędowymi punktami końcowymi będą 28. dzień obserwacji z ekspozycją PK na lumefantrynę (AUC0-28d i AUC0-∞) oraz wyniki leczenia 28. dnia jako drugorzędne wyniki. Zbadana zostanie korelacja całkowitej ekspozycji (AUC0-28d i AUC0-∞) z kliniczną i parazytologiczną odpowiedzią na leczenie AL.