Артеметер/люмефантрин: исследование влияния местных продуктов питания на фармакокинетику и популяционную фармакокинетику

Это обсервационное исследование со вложенным сравнительным исследованием биодоступности среди детей в больнице Мулаго, Кампала, Уганда. Это часть профильного проекта докторантуры, направленного на улучшение употребления наркотиков артеметер-лумефантрин среди детей в условиях ограниченных ресурсов, чтобы максимизировать пользу для общественного здравоохранения. Он включает первоначальные исследования на здоровых добровольцах, количественные аналитические исследования и, наконец, это исследование на педиатрических пациентах.

Артеметер-люмефантрин в настоящее время является препаратом первой линии для лечения неосложненной малярии в Уганде и нескольких странах Африки к югу от Сахары. В настоящее время рекомендуемые режимы дозирования для детей, наиболее уязвимой группы населения, по-прежнему основаны на эмпирическом весе, основанном главным образом на клиническом опыте исследований, проведенных среди взрослых. Тем не менее, дети физиологически отличаются от взрослых. В частности, люмефантрин, агент длительного действия, обеспечивающий радикальное излечение, обладает высокой липофильностью и переменной биодоступностью при пероральном приеме. Высокая вариабельность поглощения люмефантрина и его длительный период полувыведения делают его подверженным давлению отбора, если в течение длительного времени преобладают субтерапевтические концентрации. Рекомендуемое молоко или диета с высоким содержанием жира для улучшения его биодоступности могут быть недоступны в условиях ограниченных ресурсов. В Mwebaza et al., 2013, нашем перекрестном исследовании биодоступности на добровольцах, предшествовавшем запланированному исследованию пациентов, экспозиция люмефантрина была сопоставима в группах исследования молока и кукурузной каши с маслом. Принимая во внимание, что группы, принимавшие натощак и получавшие кукурузную кашу, продемонстрировали гораздо более низкие уровни воздействия люмефантрина по сравнению с молоком. Значительно улучшенная абсорбция объясняется небольшим количеством жира, используемого для обогащения кукурузной каши. Мы считаем, что результаты, полученные у здоровых взрослых добровольцев, актуальны для уязвимых африканских детей, получавших AL от малярии, вызванной P. falciparum, но это необходимо подтвердить.

Цели

1. Описать популяционную фармакокинетику люмефантрина среди детей в возрасте до пяти лет в Уганде, получающих AL по поводу неосложненной малярии, вызванной falciparum (основное исследование).

   Описанный профиль PPK будет коррелирован с результатами лечения и станет основой для рекомендаций по дозировке.

2. Сравнить влияние кукурузной каши с растительным маслом по сравнению с молоком на биодоступность лумефантрина у детей в возрасте до пяти лет из Уганды, получающих артеметер-лумефантрин при неосложненной малярии falciparum (исследование Nested).

В этом исследовании будет установлено, можно ли рекомендовать обогащение пищи, богатой углеводами, с небольшим содержанием жира (кукурузная каша плюс растительное масло) для достижения аналогично оптимальной абсорбции люмефантрина, если молоко недоступно в условиях ограниченных ресурсов во время лечения артеметер люмефантрином неосложненной малярии.

Дополнительное исследование Мани (1). Одноцентровое открытое проспективное несравнительное фармакокинетическое исследование будет проведено на кафедре фармакологии и терапии Колледжа медицинских наук Университета Макерере в больничном комплексе Мулаго, Кампала, Уганда. В исследование будут включены дети (младше 5 лет, n = 70) с диагнозом неосложненная малярия falciparum, предназначенные для получения стандартного шестидозового режима артеметер-лумефантрина, основанного на фиксированной массе тела, в течение 3 дней в амбулаторных условиях. Фармакокинетический дизайн для полной популяции будет использоваться для получения разреженных образцов венозной плазмы от участников в запланированные периоды времени в течение 28-дневного периода наблюдения. Каждый участник предоставит от 1 до 8 образцов в течение 28-дневного периода наблюдения. Уровни люмефантрина (L) и его метаболита десбутиллюмефантрина (DL) в венозной плазме будут определяться с использованием тандема жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (LCMS/MS) в Отделе клинической фармакологии, Департамент лабораторной медицины, Каролинский институт, Стокгольм, Швеция. . Исходными переменными будут фармакокинетические (ФК) параметры воздействия L и DL. Разреженные данные о фармакокинетике будут объединены для оценки индивидуальных и популяционных оценок фармакокинетических параметров лумефантрина с использованием NONMEM. Будет оцениваться влияние объясняющих переменных пациентов на ФК-параметры. Вторичные исходы будут включать нежелательные явления и результаты лечения на 28-й день.

Вложенное подисследование (2) представляет собой сравнительное исследование биодоступности для сравнения биодоступности люмефантрина после первой пероральной дозы AL среди педиатрических пациентов, получающих стандартную помощь. Сорок восемь из 70 детей в возрасте до пяти лет с неосложненной малярией будут рандомизированы для получения AL с молоком (n=24) или местной кукурузной кашей с маслом (n=24). Концентрации в венозной плазме (1 мл, цельная кровь) будут получены в течение 8 часов (через 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8) после первого использования интенсивного фармакокинетического дизайна проб. После этого будет получено от 1 до 8 разреженных образцов венозной крови в течение 28-дневного периода наблюдения, чтобы внести вклад в исследовательский пул PPK. Первичные фармакокинетические конечные точки и исходы будут параметрами воздействия после первой дозы в течение 8 часов. Пиковые концентрации (Cmax) и раннее воздействие (AUC0-8h) будут использоваться для оценок относительной биодоступности с использованием подхода доверительного интервала для средней биоэквивалентности. Вторичными конечными точками будут 28-й день наблюдения с воздействием люмефантрина PK (AUC0-28d и AUC0-∞) и результаты лечения на 28-й день в качестве вторичных результатов. Будет изучена корреляция общего воздействия (AUC0-28d и AUC0-∞) с клиническим и паразитологическим ответом на лечение AL.