Artemether/Lumefantrin: Studie vlivu místního jídla na farmakokinetiku a populační farmakokinetiku

Toto je observační studie s vnořenou srovnávací studií biologické dostupnosti mezi dětmi v nemocnici Mulago, Kampala Uganda. Je součástí profilovaného projektu doktorského studia zaměřeného na zlepšení užívání drog artemether-lumefantrin mezi dětmi v prostředí s omezenými zdroji s cílem maximalizovat přínosy pro veřejné zdraví. Zahrnuje počáteční studie zdravých dobrovolníků, kvantitativní analytické studie a nakonec tuto studii pediatrických pacientů.

Artemether-lumefantrin je v současnosti první linií léčby nekomplikované malárie v Ugandě a několika zemích subsaharské Afriky. V současné době jsou doporučené dávkovací režimy pro děti, nejzranitelnější populaci, stále empiricky odvozené od hmotnosti založené především na klinických zkušenostech ze studií provedených mezi dospělými. Přesto jsou děti fyziologicky jiné než dospělí. Zejména lumefantrin, dlouhodobě působící činidlo zajišťující radikální vytvrzení, je vysoce lipofilní a má proměnlivou orální biologickou dostupnost. Vysoká variabilita vychytávání lumefantrinu a jeho dlouhý poločas ho činí náchylným k selekčnímu tlaku, pokud subterapeutické koncentrace převažují po dlouhou dobu. Doporučené mléko nebo dieta s vysokým obsahem tuku ke zlepšení jejich biologické dostupnosti nemusí být k dispozici v prostředí s omezenými zdroji. V naší studii Mwebaza et al., 2013, naší zkřížené studii biologické dostupnosti zdravotních dobrovolníků, která předcházela plánované studii pacientů, byla expozice lumefantrinu srovnatelná ve studijních skupinách mléka a kukuřičné kaše plus oleje. Zatímco skupiny nalačno i skupiny s kukuřičnou kaší vykazovaly podobně mnohem nižší rozsahy expozice lumefantrinu ve srovnání s mlékem. Výrazně zlepšená absorpce se připisuje malému množství tuku použitému k obohacení kukuřičné kaše. Domníváme se, že nálezy u zdravých dospělých dobrovolníků jsou relevantní pro zranitelné africké děti léčené AL na malárii P. falciparum, ale je třeba to potvrdit.

Cíle

1. Popsat populační farmakokinetiku lumefantrinu u dětí mladších pěti let v Ugandě, které dostávaly AL pro nekomplikovanou malárii falciparum (hlavní studie).

   Popsaný profil PPK bude korelován s výsledky léčby a bude tvořit základ pro doporučení dávkování.

2. Porovnat účinky kukuřičné kaše s rostlinným olejem versus mléko na biologickou dostupnost lumefantrinu u ugandských dětí mladších pěti let, které dostávaly artemether-lumefantrin na nekomplikovanou malárii falciparum (Nested Study).

Tato studie zjistí, zda je možné doporučit obohacení potravin bohatých na sacharidy s malým množstvím tuku (kukuřičná kaše plus rostlinný olej), aby se dosáhlo podobně optimální absorpce lumefantrinu, pokud během léčby artemether lumefantrinem pro nekomplikovanou malárii není k dispozici mléko v prostředí s omezenými zdroji.

Dílčí studie Mani (1). Na katedře farmakologie a terapie, Makerere University College of Health Sciences, v Mulago Hospital Complex, Kampala, Uganda, bude provedena jednocentrová otevřená prospektivní nekomparativní farmakokinetická studie. Studie bude zahrnovat děti (méně než 5 let, n=70) s diagnózou nekomplikované malárie falciparum, které budou dostávat standardní šestidávkový režim artemether-lumefantrin s fixní hmotností po dobu 3 dnů ambulantně. K získání vzorků řídké žilní plazmy od účastníků v naplánovaných obdobích během 28denního období sledování bude použit úplný populační farmakokinetický design. Každý účastník poskytne 1 až 8 vzorků během 28denního období sledování. Hladiny lumefantrinu (L) a jeho metabolitu desbutyl-lumefantrin (DL) v žilní plazmě budou stanoveny pomocí kapalinové chromatografie a tandemu hmotnostní spektrometrie (LCMS/MS) v oddělení klinické farmakologie, oddělení laboratorní medicíny, Karolinska Institute, Stockholm, Švédsko . Výslednými proměnnými budou farmakokinetické (PK) expoziční parametry L a DL. Řídká PK data budou shromážděna pro vyhodnocení jak individuálních, tak populačních odhadů PK parametrů lumefantrinu pomocí NONMEM. Bude hodnocen vliv vysvětlujících proměnných pacientů na parametry PK. Sekundární výsledky budou zahrnovat nežádoucí příhody a výsledek léčby 28. den.

Nested substudy (2) je komparativní studie biologické dostupnosti pro srovnání biologické dostupnosti lumefantrinu po první perorální dávce AL u pediatrických pacientů, kteří dostávají standardní péči. Čtyřicet osm ze 70 dětí mladších pěti let s nekomplikovanou malárií bude randomizováno k podání AL s mlékem (n=24) nebo místní kukuřičnou kaší s olejem (n=24). Koncentrace v žilní plazmě (1 ml, plná krev) budou získány až 8 hodin (v 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8) po prvním za použití intenzivního farmakokinetického vzorkování. Poté bude během 28denního období sledování získáno 1 až 8 vzorků řídké žilní krve, které přispějí k souboru studie PPK. Primárními farmakokinetickými cílovými body a výsledky budou parametry expozice po první dávce až do 8 hodin. Maximální koncentrace (Cmax) a časná expozice (AUC0-8h) budou použity pro hodnocení relativní biologické dostupnosti s použitím přístupu intervalu spolehlivosti pro průměrnou bioekvivalenci. Sekundární koncové body budou 28. den sledování s PK expozicí lumefantrinu (AUC0-28d a AUC0-∞) a výsledky léčby 28. den jako sekundární výsledky. Bude zkoumána korelace celkové expozice (AUC0-28d a AUC0-∞) ke klinické a parazitologické odpovědi na léčbu AL.