Artemetere/lumefantrina: uno studio sull'effetto del cibo locale sulla farmacocinetica e sulla farmacocinetica della popolazione

Questo è uno studio osservazionale con uno studio di biodisponibilità comparativa annidato tra i bambini con sede al Mulago Hospital, Kampala Uganda. Fa parte del progetto di studio di dottorato profilato volto a migliorare l'uso di droghe artemetere-lumefantrina tra i bambini in contesti con risorse limitate al fine di massimizzare i benefici per la salute pubblica. Comprende studi iniziali su volontari sani, studi analitici quantitativi e infine questo studio su pazienti pediatrici.

Artemetere-lumefantrina è attualmente il trattamento di prima linea della malaria non complicata in Uganda e in diversi paesi dell'Africa subsahariana. Attualmente i regimi posologici raccomandati per i bambini, la popolazione più vulnerabile, sono ancora derivati ​​empiricamente basati sul peso basati principalmente sull'esperienza clinica da studi condotti tra gli adulti. Eppure i bambini sono fisiologicamente diversi dagli adulti. In particolare la lumefantrina, un agente a lunga durata d'azione che assicura la cura radicale, è altamente lipofila e ha una biodisponibilità orale variabile. L'elevata variabilità dell'assorbimento di lumefantrina e la sua lunga emivita la rendono soggetta a pressioni selettive se prevalgono concentrazioni subterapeutiche per lunghi periodi. Il latte raccomandato o una dieta ricca di grassi per migliorarne la biodisponibilità potrebbero non essere disponibili in contesti con risorse limitate. In Mwebaza et al., 2013, il nostro studio sulla biodisponibilità crossover di volontari sanitari che precede lo studio pianificato sui pazienti, l'esposizione alla lumefantrina era paragonabile nei gruppi di studio con latte e porridge di mais più olio. Considerando che entrambi i gruppi a digiuno e porridge di mais hanno dimostrato analogamente intervalli molto più bassi di esposizioni alla lumefantrina rispetto al latte. L'assorbimento notevolmente migliorato è attribuito al poco grasso utilizzato per fortificare il porridge di mais. Riteniamo che i risultati in volontari adulti sani siano rilevanti per i bambini africani vulnerabili trattati con AL per la malaria da P. falciparum, ma ciò deve essere confermato.

Obiettivi

1. Descrivere la farmacocinetica di popolazione della lumefantrina tra i bambini sotto i cinque anni in Uganda che ricevono AL per la malaria da falciparum non complicata (studio principale).

   Il profilo PPK descritto sarà correlato ai risultati del trattamento e costituirà una base per le raccomandazioni sulla dose.

2. Confrontare gli effetti del porridge di mais più olio vegetale rispetto al latte sulla biodisponibilità della lumefantrina tra i bambini ugandesi di età inferiore ai cinque anni che ricevono artemether-lumefantrina per la malaria da falciparum non complicata (Studio nidificato).

Questo studio stabilirà se è possibile raccomandare la fortificazione di alimenti ricchi di carboidrati con pochi grassi (porridge di mais più olio vegetale) per ottenere un assorbimento altrettanto ottimale della lumefantrina, se il latte non è disponibile in un ambiente con risorse limitate durante il trattamento con lumefantrina con artemetere per la malaria non complicata.

Sottostudio Mani (1). Uno studio di farmacocinetica prospettico non comparativo in aperto in un unico centro sarà condotto presso il Dipartimento di Farmacologia e Terapeutica, Makerere University College of Health Sciences, presso il Mulago Hospital Complex, Kampala, Uganda. Lo studio includerà bambini (meno di 5 anni, n=70) con diagnosi di malaria da falciparum non complicata destinati a ricevere un regime standard a sei dosi basato su peso fisso di artemetere-lumefantrina per 3 giorni su base ambulatoriale. Verrà impiegato un disegno farmacocinetico di popolazione completa per ottenere campioni di plasma venoso sparsi dai partecipanti a periodi programmati durante un periodo di follow-up di 28 giorni. Ogni partecipante fornirà da 1 a 8 campioni durante il periodo di follow-up di 28 giorni. I livelli plasmatici venosi di lumefantrina (L) e del suo metabolita desbutil-lumefantrina (DL) saranno determinati mediante cromatografia liquida e spettrometria di massa tandem (LCMS/MS) presso la Divisione di Farmacologia Clinica, Dipartimento di Medicina di Laboratorio, Karolinska Institute, Stoccolma, Svezia . Le variabili di esito saranno i parametri di esposizione farmacocinetica (PK) di L e DL. I dati sparsi di farmacocinetica saranno raggruppati per la valutazione delle stime dei parametri farmacocinetici individuali e di popolazione della lumefantrina utilizzando NONMEM. Verrà valutato l'impatto delle variabili esplicative dei pazienti sui parametri farmacocinetici. Gli esiti secondari includeranno gli eventi avversi e l'esito del trattamento al giorno 28.

Il sottostudio nidificato (2) è uno studio comparativo sulla biodisponibilità per confrontare la biodisponibilità della lumefantrina dopo la prima dose orale di AL tra i pazienti pediatrici che ricevono cure standard. Quarantotto dei 70 bambini di età inferiore ai cinque anni con malaria non complicata saranno randomizzati a ricevere AL con latte (n=24) o porridge di mais locale più olio (n=24). Le concentrazioni plasmatiche venose (1 ml, sangue intero) saranno ottenute fino a 8 ore (a 0, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8) dopo la prima utilizzando un disegno di campionamento farmacocinetico intensivo. Successivamente, durante un periodo di follow-up di 28 giorni, verranno prelevati da 1 a 8 campioni di sangue venoso radi per contribuire al pool di studio PPK. Gli endpoint e gli esiti farmacocinetici primari saranno i parametri di esposizione dopo la prima dose, fino a 8 ore. Le concentrazioni di picco (Cmax) e l'esposizione precoce (AUC0-8h) saranno utilizzate per le valutazioni di biodisponibilità relativa utilizzando l'approccio dell'intervallo di confidenza per la bioequivalenza media. Gli endpoint secondari saranno il giorno 28 nel follow-up con l'esposizione PK alla lumefantrina (AUC0-28d e AUC0-∞) e gli esiti del trattamento al giorno 28 come esiti secondari. Verrà esplorata la correlazione dell'esposizione complessiva (AUC0-28d e AUC0-∞) alla risposta clinica e parassitologica al trattamento con AL.