2 型糖尿病患者の骨再構築および内皮機能に対する硝酸塩の影響

糖尿病 (DM) は、体内のほぼすべてのシステムに影響を及ぼす慢性衰弱性疾患であり、糖尿病性合併症 (神経障害、網膜症、腎症) を伴い、世界的な DM の負担が増大します。 これらの糖尿病合併症は、細胞レベル、特に内皮細胞 (EC) で誘発される高血糖性損傷の発現として発生します。 高血糖ストレスにさらされると内皮機能不全が引き起こされ、これが微小血管疾患の主な原因となります。 内皮機能の破壊は、アテローム性動脈硬化症や冠状動脈疾患 (CAD) を含む心血管疾患 (CVD) のその後の発症の兆候でもあります。 微小血管疾患は、強力な内皮血管拡張物質である一酸化窒素 (NO) の欠乏の結果として発生します。 NO は、血管拡張を介した血管調節において基本的な役割を果たします。 NO のその他の好ましい特性には、抗血小板活性と血管平滑筋細胞 (VSMC) の増殖の防止が含まれます。 当然のことながら、DM 中の NO レベルの低下は、最終的には網膜、糸球体、末梢神経 (神経脈管) の微小血管系の閉塞につながります。

最近では、骨格系も糖尿病性微小血管疾患の脆弱な標的として浮上しています。 糖尿病性神経障害（DN）、視覚障害（網膜症や白内障）、歩行異常、低血糖などの特定の素因は、DMにおける骨折の可能性を高めます。 これらの要因の中で、DN は骨折、特に下肢の骨折の発症に大きく寄与しています。

現在の抗吸収療法には、エストロゲン/HRT (ホルモン補充療法)、ビスホスホネート (BPP)、選択的エストロゲン受容体モジュレーター (SERM)、およびデノスマブ (DMB) が含まれます。 これらの薬剤は主に海綿骨での骨吸収を遅らせ、皮質骨への影響は最小限で、非椎骨骨折のリスクの 20 ～ 30% の減少にのみ関連します。 さらに、それらは骨形成を減少させ、悪影響がないわけではありません。 これらのエージェントの中には高価なものもあり、国によっては入手できない場合もあります。 これらすべての制限により、骨吸収を防止し、骨形成を増加させ、さらに非椎骨骨折のリスクを軽減できる理想的な薬剤の発見が困難になっています。

最近、骨代謝における有機硝酸塩 (NO 源) の治療上の役割が、この研究分野の画期的な進歩につながりました。 硝酸塩は狭心症の治療によく使用されます。 硝酸塩は広く入手可能であり、安価であり、副作用が限定的であるため、DM における骨疾患および内皮機能不全の治療においてこれらの特徴を利用することは実用的であろう。

目的

このパイロット研究は、2 型 DM 患者における一硝酸イソソルビドの以下の効果を調査することを目的としています。

• 骨マーカーのレベルとBMDを改善する能力を評価することによる、骨のリモデリングに対するその影響。
• 内皮機能不全の調節におけるその役割。

仮説

この無作為化パイロット研究では、20 mg 一硝酸イソソルビドを投与された 2 型 DM 患者には次のような症状が見られます。

• 血清プロコラーゲン 1 型アミノ末端プロペプチド (P1NP) によって測定される骨形成の改善
• 血清 I 型コラーゲン (CTX) の C 末端架橋テロペプチドの測定によって評価される骨吸収の抑制
• 踵骨のBMDの改善
• 内皮媒介血管拡張の改善。

患者 2 型 DM を患う女性/男性被験者 40 名が研究の適格とみなされる。 彼らはテームサイド糖尿病センターおよび適切な一般開業医から採用され、研究に参加する前に彼らから書面による同意が得られます。

この研究にはプラセボが含まれていないため、研究員や研究看護師は患者が受けている治療について知ることができません。 糖尿病の罹患期間が微小血管循環や骨代謝に影響を与える可能性があることが知られているため、年齢、性別、糖尿病の罹患期間、神経障害の重症度などの変数について 2 つのグループを一致させます。

糖尿病の自己啓発と管理、食事のアドバイスが研究の参加者全員に提供されます。

ランダム化

コンピュータ生成プログラムの助けを借りて、研究参加者はランダムに 2 つのグループに分けられます。

• グループ 1: 20 人の被験者に 20 mg/日の一硝酸イソソルビドを経口投与する
• グループ 2: 20 人の被験者が標準治療を受ける

測定 ベースラインおよび6か月後の生化学的パラメータ

• 血清プロコラーゲン 1 型アミノ末端プロペプチド (P1NP)、骨芽細胞活性を示す骨形成マーカー。
• 血清 I 型コラーゲン (CTX) の C 末端架橋テロペプチド、骨吸収のマーカー ベースラインの臨床パラメータ
• レーザードップラーイメージング
• 踵骨ＢＭＤ（サハラ臨床骨超音波計；Ｈｏｌｏｇｉｃ、マサチューセッツ州ウォルサム） 血液サンプルは、一晩絶食した後、仰臥位で１５分間安静にした後、肘前静脈から採取される。

ベースラインおよび 6 か月時のレーザードップラー イオントフォレーシスによる微小循環の評価 微小循環の標準的な測定はレーザー ドップラー イオントフォレーシスであり、いくつかの研究機関で使用されています。 この試験では、Perimed Laser Doppler imager とイオン導入システムを使用して、前腕の腹側の皮膚微小循環が測定されます。

内皮媒介血管拡張はアセチルコリンのイオントフォレーシスによって測定され、一方、内皮非依存性血管拡張の測定にはニトロプルシドナトリウムが使用されます。 イオン導入システムは、皮膚にしっかりと密着するイオンチャンバー（イオン導入送達装置）と参照電極で構成されています。 血流の反応は、Perimed Laser Doppler Imager (スウェーデン) を使用して画像化および定量化されます。

ベースラインおよび 6 か月後の踵骨 BMD の評価 これは、末梢 BMD を評価し、骨折リスクを評価するための簡単で便利な方法です。 使用される装置は、Sahara Clinical Bone Sonometer (Sahara Clinical Bone Sonometer; Hologic、Waltham、MA) と呼ばれる定量的超音波です。 踵骨は、骨折リスクを評価するのに好ましい末梢部位です。 この装置は超音波を使用して踵骨のBMDを測定します。 この手順では、裸のかかとを装置に置くと、BMD が 30 秒以内に計算され、結果が装置によって紙に生成されます。

統計分析 この研究から得られた結果は、ベースラインと一硝酸イソソルビド 20 mg を 1 日 1 回経口投与した後の 6 か月後の差として報告されます。 2 つのグループ間の差異も 6 か月の終わりに推定されます。 骨格パラメーター (血清 P1NP および CTX) および微小循環の変化を、t 検定を使用して 2 つのグループ間で比較し、事後差異を決定します。 p 値 < 0.05 は、有意であるとみなされます。 すべての分析は、社会科学のための統計パッケージ (SPSS Inc.、米国イリノイ州シカゴ) を使用して実行されます。

研究期間 患者の登録にかかる推定期間は 6 か月以内です。 研究期間は6か月で、最後のフォローアップは12か月の終わりに行われます。