Influencia de los nitratos en el remodelado óseo y la función endotelial en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad debilitante crónica que afecta a casi todos los sistemas del cuerpo con las complicaciones diabéticas que la acompañan (neuropatía, retinopatía y nefropatía) que se suman a la carga global de DM. Estas complicaciones diabéticas surgen como manifestación del daño hiperglucémico inducido a nivel celular particularmente de las células endoteliales (CE). La exposición al estrés hiperglucémico provoca disfunción endotelial, que es el principal responsable de la enfermedad microvascular. La interrupción de la función endotelial también marca el advenimiento del desarrollo posterior de la enfermedad cardiovascular (ECV) que incluye la aterosclerosis y la enfermedad de las arterias coronarias (CAD). La enfermedad microvascular se produce como resultado de la deficiencia de un potente vasodilatador endotelial, el óxido nítrico (NO). El NO juega un papel fundamental en la regulación vascular que está mediada por la vasodilatación. Otras características favorables del NO incluyen la actividad antiplaquetaria y la prevención de la proliferación de células del músculo liso vascular (VSMC). Como era de esperar, la disminución de los niveles de NO en la DM conducirá finalmente a la oclusión de la microvasculatura en la retina, los glomérulos y los nervios periféricos (vasa nervorum).

Últimamente, el sistema esquelético también se ha convertido en otro objetivo vulnerable de la enfermedad microvascular diabética. Ciertos factores predisponentes como la neuropatía diabética (ND), las alteraciones visuales (retinopatía y cataratas), las anomalías de la marcha y la hipoglucemia aumentan la probabilidad de fracturas en la DM. Entre estos factores, la ND contribuye en gran medida al desarrollo de fracturas, especialmente las fracturas de las extremidades inferiores.

Las terapias antirresortivas actuales incluyen estrógeno/TRH (terapia de reemplazo hormonal), bisfosfonatos (BPP), moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM) y denosumab (DMB). Estos agentes retardan principalmente la reabsorción ósea en el hueso trabecular, con efectos mínimos sobre el hueso cortical y se asocian con una reducción de solo un 20-30% en el riesgo de fracturas no vertebrales. Además, disminuyen la formación de hueso y no están exentos de efectos adversos. Algunos de estos agentes también son caros ya veces no están disponibles en algunos países. Todas estas limitaciones desafían el descubrimiento de un agente ideal que pueda prevenir la reabsorción ósea, aumentar la formación ósea y también reducir el riesgo de fracturas no vertebrales.

Últimamente, el papel terapéutico de los nitratos orgánicos (fuente de NO) en el metabolismo óseo ha supuesto un gran avance en este campo de investigación. Los nitratos se usan comúnmente en el tratamiento de la angina. Dado que los nitratos están ampliamente disponibles, son económicos y se asocian con efectos secundarios limitados, sería práctico explotar estos rasgos característicos en el tratamiento de la enfermedad ósea y la disfunción endotelial en la DM.

OBJETIVOS

Este estudio piloto tiene como objetivo investigar el efecto del mononitrato de isosorbida en pacientes con DM tipo 2 con respecto a:

• Su influencia en el remodelado óseo mediante la valoración de los niveles de marcadores óseos y su capacidad para mejorar la DMO.
• Su papel en la modulación de la disfunción endotelial.

HIPÓTESIS

En este estudio piloto aleatorizado, los pacientes con DM tipo 2 que reciben 20 mg de mononitrato de isosorbida mostrarán:

• Una mejora en la formación ósea medida por el propéptido amino terminal sérico de procolágeno tipo 1 (P1NP)
• Supresión de la resorción ósea evaluada mediante la medición del telopéptido reticulado C-terminal sérico de colágeno tipo I (CTX)
• Mejora de la DMO de calcáneo
• Mejora en la vasodilatación mediada por el endotelio.

PACIENTES 40 sujetos femeninos/masculinos con DM tipo 2 serán considerados elegibles para el estudio. Serán reclutados del Tameside Diabetes Center y de las prácticas apropiadas de médicos de cabecera y se obtendrá un consentimiento por escrito de ellos antes de participar en el estudio.

Dado que no hay placebo en este estudio, el investigador y la enfermera de investigación no conocerán el tratamiento que está recibiendo el paciente. Como se sabe que la duración de la diabetes puede afectar la circulación microvascular y posiblemente el metabolismo óseo, los dos grupos se equipararán según las siguientes variables: edad, sexo, duración de la diabetes y gravedad de la neuropatía.

Se proporcionará autoeducación y control de la diabetes junto con consejos dietéticos a todos los participantes en el estudio.

ALEATORIZACIÓN

Con la ayuda de un programa generado por computadora, los participantes del estudio se distribuirán aleatoriamente en 2 grupos:

• Grupo 1: 20 sujetos recibirán 20 mg/día de mononitrato de isosorbida por vía oral
• Grupo 2: 20 sujetos recibirán atención estándar

MEDICIONES Parámetros bioquímicos al inicio y 6 meses después

• Propéptido sérico de procolágeno tipo 1 amino terminal (P1NP), un marcador de formación ósea que indica actividad osteoblástica.
• Telopéptido sérico C-terminal reticulado de colágeno tipo I (CTX), un marcador de resorción ósea Parámetros clínicos al inicio
• Imágenes por láser Doppler
• DMO calcáneo (sonómetro clínico óseo Sahara; Hologic, Waltham, MA) Se obtendrán muestras de sangre de la vena antecubital después de un ayuno nocturno y después de descansar durante 15 minutos en posición supina.

Evaluación de la microcirculación con iontoforesis láser Doppler al inicio ya los 6 meses Una medida estándar de la microcirculación es la iontoforesis láser Doppler, que utilizan varios institutos de investigación. En este ensayo, se medirá la microcirculación de la piel en la cara ventral del antebrazo utilizando un generador de imágenes Doppler láser Perimed y un sistema de iontoforesis.

La vasodilatación mediada por el endotelio se medirá mediante la iontoforesis de acetilcolina, mientras que el nitroprusiato de sodio se utilizará para medir la vasodilatación independiente del endotelio. El sistema de iontoforesis consta de una cámara de ION (dispositivo de vehículo de suministro de iontoforesis) que se adhiere firmemente a la piel y un electrodo de referencia. La respuesta en el flujo sanguíneo se visualizará y cuantificará utilizando el generador de imágenes Doppler láser Perimed (Suecia).

Evaluación de la DMO del calcáneo al inicio ya los 6 meses Este es un método simple y conveniente para evaluar la DMO periférica y evaluar el riesgo de fractura. El dispositivo utilizado es un ultrasonido cuantitativo llamado Sahara Clinical Bone Sonometer (Sahara Clinical Bone Sonometer; Hologic, Waltham, MA). El calcáneo es el sitio periférico preferido para evaluar el riesgo de fractura. Este dispositivo utiliza ondas de ultrasonido para determinar la DMO del calcáneo. En este procedimiento, una vez que el talón desnudo se coloca en el dispositivo, la DMO se calcula en 30 segundos y el dispositivo genera los resultados en papel.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO Los resultados obtenidos de este estudio se informarán como una diferencia entre el valor inicial y 6 meses después de una dosis única oral diaria de 20 mg de mononitrato de isosorbida. La diferencia entre los 2 grupos también se inferirá al final de los 6 meses. Los cambios en los parámetros esqueléticos (P1NP y CTX en suero) y la microcirculación se compararán entre los 2 grupos mediante pruebas t para determinar las diferencias post hoc. Se considerará significativo un valor de p < 0,05. Todos los análisis se realizarán utilizando el Paquete Estadístico para Ciencias Sociales (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EE. UU.).

DURACIÓN DEL ESTUDIO El tiempo estimado para el reclutamiento de pacientes será de 6 meses. La duración del estudio es de 6 meses y el último seguimiento será al final de los 12 meses.