Nitraters inverkan på benombyggnad och endotelfunktion hos patienter med typ 2-diabetes mellitus

Diabetes mellitus (DM) är en kronisk försvagande sjukdom som påverkar nästan alla system i kroppen med åtföljande diabetiska komplikationer (neuropati, retinopati och nefropati) som ökar den globala bördan av DM. Dessa diabetiska komplikationer uppstår som en manifestation av hyperglykemisk skada inducerad på cellnivå, särskilt endotelcellerna (EC). Exponering för hyperglykemisk stress orsakar endotelial dysfunktion, vilket är den största förövaren av mikrovaskulär sjukdom. Störning av endotelfunktionen markerar också tillkomsten av den efterföljande utvecklingen av kardiovaskulär sjukdom (CVD) som inkluderar ateroskleros och kranskärlssjukdom (CAD). Mikrovaskulär sjukdom uppstår som ett resultat av brist på en potent endotelial vasodilator, kväveoxid (NO). NO spelar en grundläggande roll i vaskulär reglering som förmedlas genom vasodilatation. Andra gynnsamma egenskaper hos NO inkluderar antiblodplättsaktivitet och förhindrande av proliferation av vaskulära glatta muskelceller (VSMC). Föga överraskande kommer minskade NO-nivåer i DM så småningom att leda till ocklusion av mikrovaskulaturen i näthinnan, glomerulus och perifer nerv (vasa nervorum).

På senare tid har skelettsystemet också dykt upp som ett annat sårbart mål för diabetisk mikrovaskulär sjukdom. Vissa predisponerande faktorer som diabetisk neuropati (DN), synstörningar (retinopati och grå starr), gångavvikelser och hypoglykemi ökar sannolikheten för frakturer vid DM. Bland dessa faktorer bidrar DN i stor utsträckning till utvecklingen av frakturer, särskilt frakturer i de nedre extremiteterna.

Nuvarande antiresorptiva terapier inkluderar östrogen/HRT (hormonersättningsterapi), bisfosfonater (BPP), selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERM) och denosumab (DMB). Dessa medel fördröjer huvudsakligen benresorption i det trabekulära benet, med minimala effekter på kortikalt ben och är förknippade med endast en 20-30 % minskning av risken för icke-vertebrala frakturer. Dessutom minskar de benbildning och saknar inte negativa effekter. Vissa av dessa agenter är också dyra och ibland otillgängliga i vissa länder. Alla dessa begränsningar utmanar upptäckten av ett idealiskt medel som kan förhindra benresorption, öka benbildningen och även minska risken för icke-vertebrala frakturer.

På senare tid har organiska nitraters terapeutiska roll (källa till NO) i benmetabolismen lett till ett genombrott inom detta forskningsområde. Nitrater används ofta vid behandling av angina. Eftersom nitrater är allmänt tillgängliga, billiga och förknippade med begränsade biverkningar, skulle det vara praktiskt att utnyttja dessa karakteristiska egenskaper vid behandling av bensjukdom och endoteldysfunktion vid DM.

MÅL

Denna pilotstudie syftar till att undersöka effekten av isosorbidmononitrat hos patienter med typ 2 DM med avseende på:

• Dess inverkan på benremodellering genom att bedöma nivåerna av benmarkörer och dess förmåga att förbättra BMD.
• Dess roll i att modulera endoteldysfunktion.

HYPOTES

I denna randomiserade pilotstudie kommer patienter med typ 2 DM som får 20 mg isosorbidmononitrat att visa:

• En förbättring av benbildning mätt med serumprokollagen typ 1 aminoterminal propeptid (P1NP)
• Undertryckande av benresorption bedömd genom mätning av serum C-terminal tvärbunden telopeptid av typ I kollagen (CTX)
• Förbättring av calcaneal BMD
• Förbättring av endotelmedierad vasodilatation.

PATIENTER 40 kvinnliga/manliga försökspersoner med typ 2 DM kommer att anses kvalificerade för studien. De kommer att rekryteras från Tameside Diabetes Center och lämpliga allmänläkare och ett skriftligt medgivande kommer att erhållas från dem innan de deltar i studien.

Eftersom det inte finns någon placebo i denna studie kommer forskarstipendiaten och forskarsköterskan att bli blinda för den behandling patienten får. Eftersom det är känt att varaktigheten av diabetes kan påverka mikrovaskulär cirkulation och eventuellt benmetabolism, kommer de två grupperna att matchas för följande variabler: ålder, kön, varaktighet av diabetes och svårighetsgrad av neuropati.

Självutbildning och hantering av diabetes tillsammans med kostråd kommer att ges till alla deltagare i studien.

RANDOMISERING

Med hjälp av ett datorgenererat program kommer studiedeltagarna att randomiseras i 2 grupper:

• Grupp 1: 20 försökspersoner kommer att få 20 mg/dag av isosorbidmononitrat oralt
• Grupp 2: 20 försökspersoner kommer att få standardvård

MÄTNINGAR Biokemiska parametrar vid baslinjen och 6 månader senare

• Serumprokollagen typ 1 aminoterminal propeptid (P1NP), en markör för benbildning som indikerar osteoblastisk aktivitet.
• Serum C-terminal tvärbunden telopeptid av typ I kollagen (CTX), en markör för benresorption Kliniska parametrar vid baslinjen
• Laser-doppleravbildning
• Calcaneal BMD (Sahara clinical bone sonometer; Hologic, Waltham, MA) Blodprover kommer att tas från venen antecubital efter en fasta över natten och efter vila i 15 minuter i ryggläge.

Bedömning av mikrocirkulationen med laserdopplerjontofores vid baslinjen och 6 månader Ett standardmått på mikrocirkulationen är laserdopplerjontofores, som används av flera forskningsinstitut. I detta försök kommer hudens mikrocirkulation att mätas på den ventrala sidan av underarmen med hjälp av en Perimed Laser Doppler imager och jontofores-system.

Endotelmedierad vasodilatation kommer att mätas genom jontofores av acetylkolin, medan natriumnitroprussid kommer att användas för att mäta endoteloberoende vasodilatation. Jontoforessystemet består av en ION-kammare (jontoforesleveransanordning) som fäster stadigt på huden och en referenselektrod. Svaret i blodflödet kommer att avbildas och kvantifieras med hjälp av Perimed Laser Doppler Imager (Sverige).

Bedömning av calcaneal BMD vid baslinjen och vid 6 månader Detta är en enkel och bekväm metod för att bedöma perifer BMD och bedöma frakturrisk. Enheten som används är ett kvantitativt ultraljud som kallas Sahara Clinical Bone Sonometer (Sahara Clinical Bone Sonometer; Hologic, Waltham, MA). Calcaneus är den föredragna perifera platsen för att bedöma frakturrisk. Denna enhet använder ultraljudsvågor för att bestämma BMD för calcaneus. I denna procedur, när den nakna hälen väl har placerats i enheten, beräknas BMD inom 30 sekunder och resultaten genereras sedan på papper av enheten.

STATISTISK ANALYS Resultaten från denna studie kommer att rapporteras som en skillnad mellan baslinjen och 6 månader senare efter en daglig oral dos av 20 mg isosorbidmononitrat. Skillnaden mellan de två grupperna kommer också att sluta sig till efter 6 månader. Förändringarna i skelettparametrar (serum P1NP och CTX) och mikrocirkulation kommer att jämföras mellan de två grupperna med hjälp av t-tester för att bestämma post hoc-skillnader. Ett p-värde på < 0,05 anses vara signifikant. Alla analyser kommer att utföras med hjälp av Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA).

STUDIENS VARAKTIGHET Den beräknade tiden för inskrivning av patienter kommer att vara inom 6 månader. Studiens varaktighet är 6 månader och den sista uppföljningen kommer att vara i slutet av 12 månader.