Vliv nitrátů na kostní remodelaci a endoteliální funkci u pacientů s diabetes mellitus 2. typu

Diabetes mellitus (DM) je chronické invalidizující onemocnění, které postihuje téměř všechny systémy v těle s doprovodnými diabetickými komplikacemi (neuropatie, retinopatie a nefropatie), které přispívají ke globální zátěži DM. Tyto diabetické komplikace vznikají jako projev hyperglykemického poškození indukovaného na buněčné úrovni, zejména endoteliálních buněk (EC). Vystavení hyperglykemickému stresu způsobuje endoteliální dysfunkci, která je hlavním původcem mikrovaskulárního onemocnění. Narušení endoteliální funkce také znamená nástup následného rozvoje kardiovaskulárních onemocnění (CVD), které zahrnují aterosklerózu a onemocnění koronárních tepen (CAD). Mikrovaskulární onemocnění vzniká v důsledku nedostatku silného endoteliálního vazodilatátoru, oxidu dusnatého (NO). NO hraje zásadní roli ve vaskulární regulaci, která je zprostředkována vazodilatací. Další příznivé vlastnosti NO zahrnují protidestičkovou aktivitu a prevenci proliferace buněk hladkého svalstva cév (VSMC). Není překvapením, že snížené hladiny NO u DM nakonec povedou k okluzi mikrovaskulatury v sítnici, glomerulu a periferním nervu (vasa nervorum).

V poslední době se také objevil kosterní systém jako další zranitelný cíl diabetického mikrovaskulárního onemocnění. Určité predisponující faktory jako diabetická neuropatie (DN), poruchy vidění (retinopatie a katarakta), abnormality chůze a hypoglykémie zvyšují pravděpodobnost zlomenin u DM. Z těchto faktorů se DN významnou měrou podílí na vzniku zlomenin, zejména zlomenin dolních končetin.

Současné antiresorpční terapie zahrnují estrogen/HRT (hormonální substituční terapie), bisfosfonáty (BPP), selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM) a denosumab (DMB). Tyto látky především zpomalují kostní resorpci v trabekulární kosti s minimálními účinky na kortikální kost a jsou spojeny pouze s 20-30% snížením rizika nevertebrálních zlomenin. Navíc snižují tvorbu kostí a nejsou zbaveny nežádoucích účinků. Některé z těchto agentů jsou také drahé a v některých zemích občas nedostupné. Všechna tato omezení zpochybňují objev ideálního prostředku, který může zabránit kostní resorpci, zvýšit tvorbu kosti a také snížit riziko nevertebrálních zlomenin.

V poslední době vedla terapeutická role organických nitrátů (zdroj NO) v kostním metabolismu k průlomu v této oblasti výzkumu. Dusičnany se běžně používají při léčbě anginy pectoris. Vzhledem k tomu, že nitráty jsou široce dostupné, levné a spojené s omezenými vedlejšími účinky, bylo by praktické využít těchto charakteristických rysů při léčbě onemocnění kostí a endoteliální dysfunkce u DM.

CÍLE

Tato pilotní studie si klade za cíl prozkoumat účinek isosorbidmononitrátu u pacientů s DM 2. typu s ohledem na:

• Jeho vliv na kostní remodelaci hodnocením hladin kostních markerů a jeho schopnost zlepšit BMD.
• Jeho role v modulaci endoteliální dysfunkce.

HYPOTÉZA

V této randomizované pilotní studii pacienti s DM 2. typu, kteří dostávají 20 mg isosorbid mononitrátu, prokážou:

• Zlepšení tvorby kosti měřené sérovým prokolagenem typu 1 aminoterminálním propeptidem (P1NP)
• Potlačení kostní resorpce hodnocené měřením sérového C-terminálního zesítěného telopeptidu kolagenu typu I (CTX)
• Zlepšení calcaneal BMD
• Zlepšení endoteliálně zprostředkované vazodilatace.

PACIENTI 40 žen/mužů s DM 2. typu bude považováno za způsobilé pro studii. Budou přijati z Tameside Diabetes Center a příslušných praktických lékařů a bude od nich získán písemný souhlas před účastí ve studii.

Protože v této studii není žádné placebo, výzkumný kolega a výzkumná sestra budou zaslepeni vůči léčbě, kterou pacient dostává. Protože je známo, že trvání diabetu může ovlivnit mikrovaskulární oběh a možná i metabolismus kostí, budou tyto dvě skupiny porovnávány pro následující proměnné: věk, pohlaví, trvání diabetu a závažnost neuropatie.

Všem účastníkům studie bude poskytnuto sebevzdělávání a léčba diabetu spolu s dietním poradenstvím.

RANDOMIZACE

S pomocí počítačem generovaného programu budou účastníci studie náhodně rozděleni do 2 skupin:

• Skupina 1: 20 subjektů bude dostávat 20 mg/den isosorbidmononitrátu orálně
• Skupina 2: 20 subjektům bude poskytnuta standardní péče

MĚŘENÍ Biochemické parametry na začátku a o 6 měsíců později

• Sérový prokolagen typu 1 aminoterminální propeptid (P1NP), marker tvorby kosti, který indikuje osteoblastickou aktivitu.
• Sérový C-terminální zesítěný telopeptid kolagenu typu I (CTX), marker kostní resorpce Klinické parametry na počátku
• Laserové dopplerovské zobrazování
• Kalkaneální BMD (Sahara klinický kostní sonometr; Hologic, Waltham, MA) Vzorky krve budou odebrány z antekubitální žíly po celonočním hladovění a po 15 minutovém odpočinku v poloze na zádech.

Posouzení mikrocirkulace pomocí laserové dopplerovské iontoforézy na začátku a po 6 měsících Standardním měřením mikrocirkulace je laserová dopplerovská iontoforéza, kterou používá několik výzkumných ústavů. V této zkoušce bude mikrocirkulace kůže měřena na ventrální straně předloktí pomocí perimed laserového dopplerovského zobrazovacího zařízení a systému iontoforézy.

Endoteliálně zprostředkovaná vazodilatace bude měřena iontoforézou acetylcholinu, zatímco nitroprusid sodný bude použit k měření vazodilatace nezávislé na endotelu. Systém iontoforézy se skládá z ION komory (zařízení pro dodávku iontoforézy), která pevně přilne ke kůži, a referenční elektrody. Odezva v průtoku krve bude zobrazena a kvantifikována pomocí zařízení Perimed Laser Doppler Imager (Švédsko).

Stanovení BMD patní kosti na začátku a po 6 měsících Jedná se o jednoduchou a pohodlnou metodu k posouzení periferní BMD a posouzení rizika zlomenin. Použitým zařízením je kvantitativní ultrazvuk nazývaný Sahara Clinical Bone Sonometer (Sahara Clinical Bone Sonometer; Hologic, Waltham, MA). Kalkaneus je preferovaným periferním místem pro posouzení rizika zlomeniny. Toto zařízení používá ultrazvukové vlny k určení BMD kalkaneu. V tomto postupu, jakmile je holá pata umístěna do zařízení, je BMD vypočtena do 30 sekund a výsledky jsou poté generovány na papíře zařízením.

STATISTICKÁ ANALÝZA Výsledky získané z této studie budou uvedeny jako rozdíl mezi výchozí hodnotou a o 6 měsíců později po jednorázové denní perorální dávce 20 mg isosorbidmononitrátu. Rozdíl mezi těmito 2 skupinami bude také odvozen na konci 6 měsíců. Změny ve skeletálních parametrech (sérový P1NP a CTX) a mikrocirkulace budou porovnány mezi 2 skupinami pomocí t-testů pro stanovení post hoc rozdílů. Hodnota p < 0,05 bude považována za významnou. Všechny analýzy budou provedeny pomocí Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA).

DOBA TRVÁNÍ STUDIE Předpokládaná doba pro zařazení pacientů do studie bude do 6 měsíců. Délka studie je 6 měsíců a poslední kontrola bude na konci 12 měsíců.