Influenza dei nitrati sul rimodellamento osseo e sulla funzione endoteliale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2

Il diabete mellito (DM) è una malattia cronica debilitante che colpisce quasi tutti i sistemi del corpo con complicanze associate al diabete (neuropatia, retinopatia e nefropatia) che si aggiungono al carico globale del DM. Queste complicanze diabetiche insorgono come manifestazione del danno iperglicemico indotto a livello cellulare in particolare delle cellule endoteliali (EC). L'esposizione allo stress iperglicemico provoca disfunzione endoteliale, che è il principale responsabile della malattia microvascolare. L'interruzione della funzione endoteliale segna anche l'avvento del successivo sviluppo di malattie cardiovascolari (CVD) che include l'aterosclerosi e la malattia coronarica (CAD). La malattia microvascolare si verifica a causa della carenza di un potente vasodilatatore endoteliale, l'ossido nitrico (NO). L'NO svolge un ruolo fondamentale nella regolazione vascolare che è mediata dalla vasodilatazione. Altre caratteristiche favorevoli dell'NO includono l'attività antipiastrinica e la prevenzione della proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC). Non sorprende che i livelli ridotti di NO nel DM portino all'occlusione del microcircolo nella retina, nel glomerulo e nel nervo periferico (vasa nervorum).

Di recente, anche il sistema scheletrico è emerso come un altro bersaglio vulnerabile della malattia microvascolare diabetica. Alcuni fattori predisponenti come la neuropatia diabetica (DN), i disturbi visivi (retinopatia e cataratta), le anomalie dell'andatura e l'ipoglicemia aumentano la probabilità di fratture nel DM. Tra questi fattori, la DN contribuisce in misura maggiore allo sviluppo delle fratture, in particolare delle fratture degli arti inferiori.

Le attuali terapie antiriassorbimento includono estrogeni/HRT (terapia ormonale sostitutiva), bifosfonati (BPP), modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) e denosumab (DMB). Questi agenti ritardano principalmente il riassorbimento osseo nell'osso trabecolare, con effetti minimi sull'osso corticale e sono associati solo a una riduzione del 20-30% del rischio di fratture non vertebrali. Inoltre, riducono la formazione ossea e non sono privi di effetti avversi. Alcuni di questi agenti sono anche costosi e talvolta non disponibili in alcuni paesi. Tutte queste limitazioni sfidano la scoperta di un agente ideale in grado di prevenire il riassorbimento osseo, aumentare la formazione ossea e anche ridurre il rischio di fratture non vertebrali.

Ultimamente il ruolo terapeutico dei nitrati organici (fonte di NO) nel metabolismo osseo ha portato a una svolta in questo campo di ricerca. I nitrati sono comunemente usati nel trattamento dell'angina. Poiché i nitrati sono ampiamente disponibili, poco costosi e associati a effetti collaterali limitati, sarebbe pratico sfruttare queste caratteristiche nel trattamento della malattia ossea e della disfunzione endoteliale nella DM.

OBIETTIVI

Questo studio pilota si propone di indagare l'effetto dell'isosorbide mononitrato nei pazienti con DM di tipo 2 rispetto a:

• La sua influenza sul rimodellamento osseo valutando i livelli di marcatori ossei e la sua capacità di migliorare la densità minerale ossea.
• Il suo ruolo nella modulazione della disfunzione endoteliale.

IPOTESI

In questo studio pilota randomizzato, i pazienti con DM di tipo 2 che ricevono 20 mg di isosorbide mononitrato mostreranno:

• Un miglioramento nella formazione ossea misurata dal procollagene sierico di tipo 1 amino terminale propeptide (P1NP)
• Soppressione del riassorbimento osseo valutata mediante misurazione del telopeptide reticolato C-terminale sierico del collagene di tipo I (CTX)
• Miglioramento della densità minerale ossea calcaneare
• Miglioramento della vasodilatazione endoteliale mediata.

PAZIENTI 40 soggetti di sesso femminile/maschile con DM di tipo 2 saranno considerati eleggibili per lo studio. Saranno reclutati dal Tameside Diabetes Center e dalle pratiche del medico di famiglia appropriate e sarà ottenuto da loro un consenso scritto prima della partecipazione allo studio.

Poiché non esiste un placebo in questo studio, il ricercatore e l'infermiere di ricerca saranno ciechi rispetto al trattamento che il paziente sta ricevendo. Poiché è noto che la durata del diabete può influenzare la circolazione microvascolare ed eventualmente il metabolismo osseo, i due gruppi saranno appaiati per le seguenti variabili: età, sesso, durata del diabete e gravità della neuropatia.

L'autoeducazione e la gestione del diabete insieme a consigli dietetici saranno forniti a tutti i partecipanti allo studio.

RANDOMIZZAZIONE

Con l'aiuto di un programma generato dal computer i partecipanti allo studio saranno randomizzati in 2 gruppi:

• Gruppo 1: 20 soggetti riceveranno 20 mg/die di isosorbide mononitrato per via orale
• Gruppo 2: 20 soggetti riceveranno cure standard

MISURAZIONI Parametri biochimici al basale e 6 mesi dopo

• Siero procollagene di tipo 1 ammino terminale propeptide (P1NP), un marker di formazione ossea che indica l'attività osteoblastica.
• Telopeptide reticolato C-terminale sierico del collagene di tipo I (CTX), un marcatore del riassorbimento osseo Parametri clinici al basale
• Imaging laser Doppler
• BMD calcaneale (sonometro osseo clinico del Sahara; Hologic, Waltham, MA) I campioni di sangue saranno prelevati dalla vena antecubitale dopo un digiuno notturno e dopo aver riposato per 15 minuti in posizione supina.

Valutazione della microcircolazione con ionoforesi laser doppler al basale ea 6 mesi Una misurazione standard della microcircolazione è la ionoforesi laser doppler, utilizzata da diversi istituti di ricerca. In questo studio la microcircolazione cutanea sarà misurata sull'aspetto ventrale dell'avambraccio utilizzando un laser doppler Perimed imager e un sistema di ionoforesi.

La vasodilatazione endoteliale mediata sarà misurata mediante la ionoforesi dell'acetilcolina, mentre il nitroprussiato di sodio sarà utilizzato per misurare la vasodilatazione endotelio-indipendente. Il sistema di ionoforesi è costituito da una camera ION (iontophoresis delivery vehicle device) che aderisce saldamente alla pelle e da un elettrodo di riferimento. La risposta nel flusso sanguigno sarà ripresa e quantificata utilizzando il Perimed Laser Doppler Imager (Svezia).

Valutazione della densità minerale ossea calcaneare al basale ea 6 mesi Questo è un metodo semplice e conveniente per valutare la densità minerale ossea periferica e valutare il rischio di frattura. Il dispositivo utilizzato è un ecografo quantitativo chiamato Sahara Clinical Bone Sonometer (Sahara Clinical Bone Sonometer; Hologic, Waltham, MA). Il calcagno è il sito periferico preferito per valutare il rischio di frattura. Questo dispositivo utilizza onde ultrasoniche per determinare la densità minerale ossea del calcagno. In questa procedura, una volta inserito il tallone nudo nel dispositivo, la BMD viene calcolata entro 30 secondi e i risultati vengono quindi generati su carta dal dispositivo.

ANALISI STATISTICA I risultati ottenuti da questo studio saranno riportati come differenza tra il basale e 6 mesi dopo una singola dose orale giornaliera di 20 mg di isosorbide mononitrato. Anche la differenza tra i 2 gruppi verrà dedotta alla fine dei 6 mesi. Le variazioni dei parametri scheletrici (siero P1NP e CTX) e della microcircolazione saranno confrontate tra i 2 gruppi utilizzando t-test per determinare le differenze post hoc. Un p-value <0,05 sarà considerato significativo. Tutte le analisi saranno condotte utilizzando il pacchetto statistico per le scienze sociali (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA).

DURATA DELLO STUDIO Il tempo stimato per l'arruolamento dei pazienti sarà entro 6 mesi. La durata dello studio è di 6 mesi e l'ultimo follow-up sarà alla fine di 12 mesi.