Nitraattien vaikutus luun uusiutumiseen ja endoteelin toimintaan tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla

Diabetes mellitus (DM) on krooninen heikentävä sairaus, joka vaikuttaa lähes kaikkiin kehon järjestelmiin ja siihen liittyvät diabeettiset komplikaatiot (neuropatia, retinopatia ja nefropatia) lisäävät DM:n maailmanlaajuista taakkaa. Nämä diabeettiset komplikaatiot syntyvät hyperglykeemisen vaurion ilmentymänä, joka on indusoitu solutasolla, erityisesti endoteelisoluissa (EC). Altistuminen hyperglykeemiselle stressille aiheuttaa endoteelin toimintahäiriötä, joka on suurin mikrovaskulaaristen sairauksien aiheuttaja. Endoteelin toiminnan häiriintyminen merkitsee myös myöhemmän sydän- ja verisuonitaudin (CVD) kehittymistä, joka sisältää ateroskleroosin ja sepelvaltimotaudin (CAD). Mikrovaskulaarinen sairaus johtuu tehokkaan endoteelin verisuonia laajentavan aineen, typpioksidin (NO) puutteesta. NO:lla on perustavanlaatuinen rooli verisuonten säätelyssä, joka välittyy verisuonten laajenemisen kautta. Muita NO:n edullisia ominaisuuksia ovat verihiutaleiden vastainen aktiivisuus ja verisuonten sileän lihassolun (VSMC) lisääntymisen estäminen. Ei ole yllättävää, että vähentyneet NO-tasot DM:ssä johtavat lopulta verkkokalvon, glomeruluksen ja ääreishermon (vasa nervorum) mikroverisuonten tukkeutumiseen.

Viime aikoina luusto on myös noussut diabeettisen mikrovaskulaarisairauden toiseksi haavoittuvaksi kohteeksi. Tietyt altistavat tekijät, kuten diabeettinen neuropatia (DN), näköhäiriöt (retinopatia ja kaihi), kävelyhäiriöt ja hypoglykemia lisäävät murtumien todennäköisyyttä DM:ssä. Näistä tekijöistä DN myötävaikuttaa suuressa määrin murtumien, erityisesti alaraajojen murtumien, kehittymiseen.

Nykyisiä antiresorptiivisia hoitoja ovat estrogeeni/HRT (hormonikorvaushoito), bisfosfonaatit (BPP), selektiiviset estrogeenireseptorin modulaattorit (SERM) ja denosumabi (DMB). Nämä aineet hidastavat pääasiassa luun resorptiota trabekulaarisessa luussa, ja niillä on minimaaliset vaikutukset aivokuoren luuhun ja niihin liittyy vain 20–30 %:n väheneminen muiden kuin nikamamurtumien riskissä. Lisäksi ne vähentävät luun muodostumista eivätkä ole vailla haittavaikutuksia. Jotkut näistä agenteista ovat myös kalliita ja toisinaan niitä ei ole saatavilla joissakin maissa. Kaikki nämä rajoitukset haastavat sellaisen ihanteellisen aineen löytämisen, joka voi estää luun resorption, lisätä luun muodostumista ja myös vähentää muiden kuin nikamamurtumien riskiä.

Viime aikoina orgaanisten nitraattien (NO:n lähde) terapeuttinen rooli luun aineenvaihdunnassa on johtanut läpimurtoon tällä tutkimusalalla. Nitraatteja käytetään yleisesti angina pectoriksen hoidossa. Koska nitraatteja on laajalti saatavilla, halpoja ja niihin liittyy rajoitettuja sivuvaikutuksia, olisi käytännöllistä hyödyntää näitä tunnusomaisia ​​piirteitä luusairauden ja endoteelin toimintahäiriön hoidossa DM:ssä.

TAVOITTEET

Tämän pilottitutkimuksen tarkoituksena on tutkia isosorbidimononitraatin vaikutusta potilailla, joilla on tyypin 2 DM suhteessa:

• Sen vaikutus luun uusiutumiseen arvioimalla luumerkkiaineiden tasoa ja sen kykyä parantaa BMD:tä.
• Sen rooli endoteelin toimintahäiriön moduloinnissa.

HYPOTEESI

Tässä satunnaistetussa pilottitutkimuksessa tyypin 2 DM-potilaat, jotka saavat 20 mg isosorbidimononitraattia, osoittavat:

• Luunmuodostuksen paraneminen seerumin prokollageenin tyypin 1 aminoterminaalisella propeptidillä (P1NP) mitattuna
• Luun resorption suppressio mitattuna tyypin I kollageenin (CTX) seerumin C-pään silloittuneen telopeptidin mittauksella
• Kalcaneaalisen BMD:n paraneminen
• Endoteelivälitteisen verisuonten laajenemisen parantaminen.

POTILAAT Tutkimukseen voidaan osallistua 40 nais-/miespotilasta, joilla on tyypin 2 DM. Heidät rekrytoidaan Tamesiden diabeteskeskuksesta ja asianmukaisista yleislääkärin vastaanotoista, ja heiltä hankitaan kirjallinen suostumus ennen tutkimukseen osallistumista.

Koska tässä tutkimuksessa ei ole lumelääkettä, tutkija ja sairaanhoitaja sokeutuvat potilaan saamalle hoidolle. Koska tiedetään, että diabeteksen kesto voi vaikuttaa mikrovaskulaariseen verenkiertoon ja mahdollisesti luun aineenvaihduntaan, nämä kaksi ryhmää yhdistetään seuraavien muuttujien mukaan: ikä, sukupuoli, diabeteksen kesto ja neuropatian vakavuus.

Kaikille tutkimukseen osallistuneille tarjotaan diabeteksen itsekoulutusta ja hoitoa sekä ravitsemusneuvoja.

SATUNNISTUS

Tietokoneella luodun ohjelman avulla tutkimukseen osallistujat satunnaistetaan kahteen ryhmään:

• Ryhmä 1: 20 koehenkilöä saa 20 mg/päivä isosorbidimononitraattia suun kautta
• Ryhmä 2: 20 tutkittavaa saa normaalia hoitoa

MITTAUKSET Biokemialliset parametrit lähtötilanteessa ja 6 kuukautta myöhemmin

• Seerumin prokollageenin tyypin 1 aminoterminaalinen propeptidi (P1NP), luun muodostumisen merkkiaine, joka osoittaa osteoblastista aktiivisuutta.
• Seerumin C-terminaalista ristisilloitettu tyypin I kollageenin telopeptidi (CTX), luun resorption merkkiaine Kliiniset parametrit lähtötilanteessa
• Laser Doppler -kuvaus
• Calcaneal BMD (Saharan kliininen luusonometri; Hologic, Waltham, MA) Verinäytteet otetaan kyynärpäälaskimosta yön yli paaston jälkeen ja 15 minuutin lepoasennossa makuuasennossa.

Mikroverenkierron arviointi Laser Doppler -iontoforeesilla lähtötilanteessa ja 6 kuukauden kuluttua Mikroverenkierron standardimittaus on laser Doppler -iontoforeesi, jota käyttävät useat tutkimuslaitokset. Tässä tutkimuksessa ihon mikroverenkiertoa mitataan kyynärvarren ventraalisesta osasta käyttämällä Perimed Laser Doppler -kuvantajaa ja iontoforeesijärjestelmää.

Endoteelivälitteistä verisuonten laajenemista mitataan asetyylikoliinin iontoforeesilla, kun taas natriumnitroprussidia käytetään endoteelistä riippumattoman verisuonten laajenemisen mittaamiseen. Iontoforeesijärjestelmä koostuu ION-kammiosta (iontoforeesia kuljettava laite), joka kiinnittyy tiukasti ihoon, ja vertailuelektrodista. Verenvirtausvaste kuvataan ja kvantifioidaan käyttämällä Perimed Laser Doppler Imager -laitetta (Ruotsi).

Kalcaneaalisen luun mineraalitiheyden arviointi lähtötilanteessa ja 6 kuukauden kohdalla Tämä on yksinkertainen ja kätevä menetelmä perifeerisen BMD:n ja murtumariskin arvioimiseen. Käytetty laite on kvantitatiivinen ultraääni nimeltä Sahara Clinical Bone Sonometer (Sahara Clinical Bone Sonometer; Hologic, Waltham, MA). Calcaneus on suositeltava perifeerinen kohta murtumariskin arvioinnissa. Tämä laite käyttää ultraääniaaltoja calcaneuksen BMD:n määrittämiseen. Tässä menettelyssä, kun paljas kantapää on asetettu laitteeseen, BMD lasketaan 30 sekunnin kuluessa ja laite luo tulokset paperille.

TILASTOINEN ANALYYSI Tästä tutkimuksesta saadut tulokset raportoidaan erona lähtötilanteen ja 6 kuukautta myöhemmin kerta-annoksen oraalisen 20 mg:n isosorbidimononitraattia jälkeen. Kahden ryhmän välinen ero päätetään myös 6 kuukauden lopussa. Luuston parametrien (seerumi P1NP ja CTX) ja mikroverenkierron muutoksia verrataan näiden kahden ryhmän välillä käyttämällä t-testejä post hoc -erojen määrittämiseksi. P-arvoa < 0,05 pidetään merkittävänä. Kaikki analyysit suoritetaan käyttäen Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA).

TUTKIMUKSEN KESTO Potilaiden arvioitu ilmoittautumisaika on 6 kuukautta. Tutkimuksen kesto on 6 kuukautta ja viimeinen seuranta on 12 kuukauden lopussa.