Påvirkning av nitrater på beinremodellering og endotelfunksjon hos pasienter med type 2 diabetes mellitus

Diabetes mellitus (DM) er en kronisk svekkende sykdom som påvirker nesten alle systemene i kroppen med tilhørende diabetiske komplikasjoner (nevropati, retinopati og nefropati) som øker den globale byrden av DM. Disse diabetiske komplikasjonene oppstår som en manifestasjon av hyperglykemisk skade indusert på cellenivå, spesielt endotelcellene (EC). Eksponering for hyperglykemisk stress forårsaker endotelial dysfunksjon, som er hovedårsaken til mikrovaskulær sykdom. Forstyrrelse av endotelfunksjonen markerer også fremveksten av den påfølgende utviklingen av kardiovaskulær sykdom (CVD) som inkluderer aterosklerose og koronararteriesykdom (CAD). Mikrovaskulær sykdom oppstår som et resultat av mangel på en potent endotelial vasodilator, nitrogenoksid (NO). NO spiller en grunnleggende rolle i vaskulær regulering som formidles gjennom vasodilatasjon. Andre gunstige egenskaper ved NO inkluderer blodplatehemmende aktivitet og forebygging av spredning av vaskulær glatt muskelcelle (VSMC). Ikke overraskende vil reduserte NO-nivåer i DM til slutt føre til okklusjon av mikrovaskulaturen i netthinnen, glomerulus og perifer nerve (vasa nervorum).

I det siste har skjelettsystemet også dukket opp som et annet sårbart mål for diabetisk mikrovaskulær sykdom. Visse predisponerende faktorer som diabetisk nevropati (DN), synsforstyrrelser (retinopati og katarakt), gangavvik og hypoglykemi øker sannsynligheten for frakturer ved DM. Blant disse faktorene bidrar DN i stor grad til utvikling av frakturer, spesielt frakturer i underekstremitetene.

Gjeldende antiresorptive terapier inkluderer østrogen/HRT (hormonerstatningsterapi), bisfosfonater (BPP), selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM) og denosumab (DMB). Disse midlene forsinker hovedsakelig benresorpsjon i det trabekulære beinet, med minimal effekt på kortikalt bein og er assosiert med kun 20-30 % reduksjon i risikoen for ikke-vertebrale frakturer. Dessuten reduserer de beindannelse og er ikke blottet for negative effekter. Noen av disse agentene er også dyre og til tider utilgjengelige i enkelte land. Alle disse begrensningene utfordrer oppdagelsen av et ideelt middel som kan forhindre benresorpsjon, øke bendannelsen og også redusere risikoen for ikke-vertebrale frakturer.

I det siste har den terapeutiske rollen til organiske nitrater (kilde til NO) i benmetabolismen ført til et gjennombrudd innen dette forskningsfeltet. Nitrater er ofte brukt i behandlingen av angina. Siden nitrater er allment tilgjengelige, rimelige og assosiert med begrensede bivirkninger, ville det være praktisk å utnytte disse karakteristiske trekkene i behandlingen av beinsykdom og endoteldysfunksjon ved DM.

MÅL

Denne pilotstudien tar sikte på å undersøke effekten av isosorbidmononitrat hos pasienter med type 2 DM med hensyn til:

• Dens innflytelse på beinremodellering ved å vurdere nivåene av benmarkører og dens evne til å forbedre BMD.
• Dens rolle i å modulere endoteldysfunksjon.

HYPOTESE

I denne randomiserte pilotstudien vil pasienter med type 2 DM som får 20 mg isosorbidmononitrat vise:

• En forbedring i bendannelse målt ved serumprokollagen type 1 aminoterminalt propeptid (P1NP)
• Undertrykkelse av benresorpsjon vurdert ved måling av serum C-terminalt tverrbundet telopeptid av type-I kollagen (CTX)
• Forbedring i calcaneal BMD
• Forbedring i endotelmediert vasodilatasjon.

PASIENTER 40 kvinnelige/mannlige forsøkspersoner med type 2 DM vil bli vurdert som kvalifisert for studien. De vil bli rekruttert fra Tameside Diabetes Center og passende fastlegepraksis og et skriftlig samtykke vil bli innhentet fra dem før deltakelse i studien.

Siden det ikke er placebo i denne studien, vil stipendiat og forskningssykepleier bli blindet for behandlingen pasienten får. Ettersom det er kjent at varigheten av diabetes kan påvirke mikrovaskulær sirkulasjon og muligens benmetabolisme, vil de to gruppene matches for følgende variabler: alder, kjønn, varighet av diabetes og alvorlighetsgrad av nevropati.

Diabetes selvopplæring og behandling sammen med kostholdsråd vil bli gitt til alle deltakerne i studien.

RANDOMISERING

Ved hjelp av et datagenerert program vil studiedeltakerne bli randomisert inn i 2 grupper:

• Gruppe 1: 20 forsøkspersoner vil få 20 mg/dag isosorbidmononitrat oralt
• Gruppe 2: 20 forsøkspersoner vil få standard behandling

MÅLINGER Biokjemiske parametere ved baseline og 6 måneder senere

• Serum prokollagen type 1 aminoterminalt propeptid (P1NP), en markør for bendannelse som indikerer osteoblastisk aktivitet.
• Serum C-terminalt tverrbundet telopeptid av type-I kollagen (CTX), en markør for benresorpsjon Kliniske parametere ved baseline
• Laser Doppler bildebehandling
• Calcaneal BMD (Sahara clinical bone sonometer; Hologic, Waltham, MA) Blodprøver vil bli tatt fra antecubital-venen etter faste over natten og etter hvile i 15 minutter i ryggleie.

Vurdering av mikrosirkulasjonen med Laser Doppler iontoforese ved baseline og 6 måneder En standard måling av mikrosirkulasjonen er laser Doppler iontoforese, som brukes av flere forskningsinstitutter. I dette forsøket vil hudens mikrosirkulasjon bli målt på det ventrale aspektet av underarmen ved hjelp av en Perimed Laser Doppler-bildeapparat og iontoforesesystem.

Endotel-mediert vasodilatasjon vil bli målt ved iontoforese av acetylkolin, mens natriumnitroprussid vil bli brukt til å måle endotel-uavhengig vasodilatasjon. Iontoforesesystemet består av et ION-kammer (iontophoresis delivery vehicle device) som fester seg godt til huden og en referanseelektrode. Responsen i blodstrømmen vil bli avbildet og kvantifisert ved hjelp av Perimed Laser Doppler Imager (Sverige).

Vurdering av calcaneal BMD ved baseline og ved 6 måneder Dette er en enkel og praktisk metode for å vurdere perifer BMD og vurdere frakturrisiko. Enheten som brukes er en kvantitativ ultralyd kalt Sahara Clinical Bone Sonometer (Sahara Clinical Bone Sonometer; Hologic, Waltham, MA). Calcaneus er det foretrukne perifere stedet for å vurdere frakturrisiko. Denne enheten bruker ultralydbølger for å bestemme BMD til calcaneus. I denne prosedyren, når den nakne hælen er plassert i enheten, beregnes BMD innen 30 sekunder, og resultatene genereres deretter på papir av enheten.

STATISTISK ANALYSE Resultatene oppnådd fra denne studien vil bli rapportert som en forskjell mellom baseline og 6 måneder senere etter en enkelt daglig oral dose på 20 mg isosorbidmononitrat. Forskjellen mellom de 2 gruppene vil også bli utledet ved slutten av 6 måneder. Endringene i skjelettparametere (serum P1NP og CTX) og mikrosirkulasjon vil bli sammenlignet mellom de 2 gruppene ved å bruke t-tester for å bestemme post hoc forskjeller. En p-verdi på < 0,05 vil anses som signifikant. Alle analyser vil bli utført ved hjelp av Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA).

STUDIENS VARIGHET Beregnet tid for innrullering av pasienter vil være innen 6 måneder. Studiens varighet er 6 måneder og siste oppfølging vil være ved slutten av 12 måneder.