Influência dos Nitratos na Remodelação Óssea e na Função Endotelial em Pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2

O diabetes mellitus (DM) é uma doença crônica debilitante que afeta quase todos os sistemas do corpo com complicações diabéticas concomitantes (neuropatia, retinopatia e nefropatia), aumentando a carga global do DM. Essas complicações diabéticas surgem como uma manifestação de dano hiperglicêmico induzido no nível celular, particularmente nas células endoteliais (CE). A exposição ao estresse hiperglicêmico causa disfunção endotelial, que é o principal responsável pela doença microvascular. A interrupção da função endotelial também marca o advento do desenvolvimento subsequente de doença cardiovascular (DCV) que inclui aterosclerose e doença arterial coronariana (DAC). A doença microvascular ocorre como resultado da deficiência de um potente vasodilatador endotelial, o óxido nítrico (NO). O NO desempenha um papel fundamental na regulação vascular mediada pela vasodilatação. Outras características favoráveis ​​do NO incluem atividade antiplaquetária e prevenção da proliferação de células musculares lisas vasculares (VSMC). Sem surpresa, os níveis diminuídos de NO no DM acabarão por levar à oclusão da microvasculatura na retina, glomérulo e nervo periférico (vasa nervorum).

Ultimamente, o sistema esquelético também emergiu como outro alvo vulnerável da doença microvascular diabética. Certos fatores predisponentes como neuropatia diabética (ND), distúrbios visuais (retinopatia e catarata), anormalidades da marcha e hipoglicemia aumentam a probabilidade de fraturas no DM. Dentre esses fatores, a ND contribui em grande parte no desenvolvimento de fraturas, especialmente fraturas de membros inferiores.

As terapias antirreabsortivas atuais incluem estrogênio/ TRH (terapia de reposição hormonal), bisfosfonatos (BPP), moduladores seletivos de receptores de estrogênio (SERM) e denosumabe (DMB). Esses agentes retardam principalmente a reabsorção óssea no osso trabecular, com efeitos mínimos no osso cortical e estão associados a apenas 20-30% de redução no risco de fraturas não vertebrais. Além disso, diminuem a formação óssea e não são isentos de efeitos adversos. Alguns desses agentes também são caros e às vezes indisponíveis em alguns países. Todas essas limitações desafiam a descoberta de um agente ideal que possa prevenir a reabsorção óssea, aumentar a formação óssea e também reduzir o risco de fraturas não vertebrais.

Ultimamente, o papel terapêutico dos nitratos orgânicos (fonte de NO) no metabolismo ósseo tem levado a um grande avanço neste campo de pesquisa. Os nitratos são comumente usados ​​no tratamento da angina. Uma vez que os nitratos são amplamente disponíveis, baratos e associados a efeitos colaterais limitados, seria prático explorar essas características no tratamento de doenças ósseas e disfunção endotelial em DM.

MIRA

Este estudo piloto tem como objetivo investigar o efeito do mononitrato de isossorbida em pacientes com DM tipo 2 em relação a:

• Sua influência na remodelação óssea avaliando os níveis de marcadores ósseos e sua capacidade de melhorar a DMO.
• Seu papel na modulação da disfunção endotelial.

HIPÓTESE

Neste estudo piloto randomizado, os pacientes com DM tipo 2 que recebem 20 mg de mononitrato de isossorbida apresentarão:

• Uma melhora na formação óssea medida pelo propeptídeo amino terminal sérico tipo 1 (P1NP)
• Supressão da reabsorção óssea avaliada pela medição do telopeptídeo reticulado C-terminal do colágeno tipo I (CTX) sérico
• Melhora na DMO do calcâneo
• Melhora na vasodilatação mediada por endotélio.

PACIENTES 40 indivíduos do sexo feminino/masculino com DM tipo 2 serão considerados elegíveis para o estudo. Eles serão recrutados no Centro de Diabetes Tameside e nas práticas de GP apropriadas e um consentimento por escrito será obtido deles antes da participação no estudo.

Uma vez que não há placebo neste estudo, o pesquisador e a enfermeira da pesquisa não terão conhecimento do tratamento que o paciente está recebendo. Como se sabe que a duração do diabetes pode afetar a circulação microvascular e possivelmente o metabolismo ósseo, os dois grupos serão pareados para as seguintes variáveis: idade, sexo, duração do diabetes e gravidade da neuropatia.

A autoeducação e o manejo do diabetes, juntamente com o aconselhamento dietético, serão fornecidos a todos os participantes do estudo.

RANDOMIZAÇÃO

Com a ajuda de um programa gerado por computador, os participantes do estudo serão randomizados em 2 grupos:

• Grupo 1: 20 indivíduos receberão 20 mg/dia de mononitrato de isossorbida por via oral
• Grupo 2: 20 indivíduos receberão cuidados padrão

MEDIDAS Parâmetros bioquímicos no início e 6 meses depois

• Propeptídeo amino terminal sérico tipo 1 (P1NP), um marcador de formação óssea que indica atividade osteoblástica.
• Telopeptídeo sérico C-terminal reticulado de colágeno tipo I (CTX), um marcador de reabsorção óssea Parâmetros clínicos basais
• Imagiologia Laser Doppler
• DMO do calcâneo (sonômetro clínico do osso Sahara; Hologic, Waltham, MA) Amostras de sangue serão obtidas da veia antecubital após jejum noturno e após repouso de 15 minutos na posição supina.

Avaliação da microcirculação com Iontoforese Laser Doppler no início e 6 meses Uma medida padrão da microcirculação é a iontoforese Laser Doppler, que é utilizada por vários institutos de pesquisa. Neste ensaio, a microcirculação da pele será medida no aspecto ventral do antebraço usando um gerador de imagens Perimed Laser Doppler e um sistema de iontoforese.

A vasodilatação mediada pelo endotélio será medida pela iontoforese de acetilcolina, enquanto o nitroprussiato de sódio será usado para medir a vasodilatação independente do endotélio. O sistema de iontoforese consiste em uma câmara de ÍON (dispositivo de entrega de iontoforese) que adere firmemente à pele e um eletrodo de referência. A resposta no fluxo sanguíneo será visualizada e quantificada usando o Perimed Laser Doppler Imager (Suécia).

Avaliação da DMO do calcâneo no início e aos 6 meses Este é um método simples e conveniente para avaliar a DMO periférica e avaliar o risco de fratura. O aparelho utilizado é um ultrassom quantitativo denominado Sahara Clinical Bone Sonometer (Sahara Clinical Bone Sonometer; Hologic, Waltham, MA). O calcâneo é o local periférico preferido para avaliar o risco de fratura. Este dispositivo usa ondas de ultrassom para determinar a DMO do calcâneo. Neste procedimento, uma vez que o calcanhar descalço é colocado no aparelho, a DMO é calculada em 30 segundos e os resultados são gerados em papel pelo aparelho.

ANÁLISE ESTATÍSTICA Os resultados obtidos neste estudo serão relatados como uma diferença entre a linha de base e 6 meses depois, após uma dose oral única diária de 20 mg de mononitrato de isossorbida. A diferença entre os 2 grupos também será inferida ao final de 6 meses. As alterações nos parâmetros esqueléticos (P1NP e CTX séricos) e na microcirculação serão comparadas entre os 2 grupos por meio de testes t para determinar diferenças post hoc. Um valor de p < 0,05 será considerado significativo. Todas as análises serão conduzidas usando o Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA).

DURAÇÃO DO ESTUDO O tempo estimado para inscrição de pacientes será de 6 meses. A duração do estudo é de 6 meses e o último acompanhamento será no final de 12 meses.