Влияние нитратов на ремоделирование кости и функцию эндотелия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Сахарный диабет (СД) является хроническим изнурительным заболеванием, поражающим почти все системы организма с сопутствующими диабетическими осложнениями (нейропатией, ретинопатией и нефропатией), что усугубляет общее бремя СД. Эти диабетические осложнения возникают как проявление гипергликемического повреждения, индуцированного на клеточном уровне, особенно эндотелиальных клеток (ЭК). Воздействие гипергликемического стресса вызывает эндотелиальную дисфункцию, которая является основной причиной микрососудистых заболеваний. Нарушение эндотелиальной функции также знаменует начало последующего развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС). Микрососудистые заболевания возникают в результате дефицита мощного эндотелиального вазодилататора — оксида азота (NO). NO играет фундаментальную роль в сосудистой регуляции, опосредованной расширением сосудов. Другие благоприятные характеристики NO включают антитромбоцитарную активность и предотвращение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов (VSMC). Неудивительно, что снижение уровня NO при СД в конечном итоге приводит к окклюзии микроциркуляторного русла в сетчатке, клубочках и периферических нервах (vasa nervorum).

В последнее время костная система также стала еще одной уязвимой мишенью диабетических микрососудистых заболеваний. Некоторые предрасполагающие факторы, такие как диабетическая невропатия (ДН), нарушения зрения (ретинопатия и катаракта), нарушения походки и гипогликемия повышают вероятность переломов при СД. Среди этих факторов ДН вносит большой вклад в развитие переломов, особенно переломов нижних конечностей.

Современная антирезорбтивная терапия включает эстроген/ЗГТ (заместительная гормональная терапия), бисфосфонаты (BPP), селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) и деносумаб (DMB). Эти агенты в основном замедляют резорбцию костной ткани в трабекулярной кости с минимальным воздействием на кортикальный слой кости и связаны только с 20-30% снижением риска внепозвонковых переломов. Кроме того, они уменьшают образование костей и не лишены побочных эффектов. Некоторые из этих агентов также дороги и иногда недоступны в некоторых странах. Все эти ограничения затрудняют поиск идеального агента, который может предотвратить резорбцию кости, увеличить образование кости, а также снизить риск внепозвоночных переломов.

В последнее время терапевтическая роль органических нитратов (источников NO) в костном метаболизме привела к прорыву в этой области исследований. Нитраты обычно используются при лечении стенокардии. Поскольку нитраты широко доступны, недороги и связаны с ограниченными побочными эффектами, было бы целесообразно использовать эти характерные особенности для лечения заболеваний костей и эндотелиальной дисфункции при СД.

ЦЕЛИ

Это пилотное исследование направлено на изучение влияния изосорбида мононитрата у пациентов с СД 2 типа в отношении:

• Его влияние на ремоделирование кости путем оценки уровней костных маркеров и его способности улучшать МПК.
• Его роль в модуляции эндотелиальной дисфункции.

ГИПОТЕЗА

В этом рандомизированном пилотном исследовании пациенты с СД 2 типа, получающие 20 мг изосорбида мононитрата, покажут:

• Улучшение костеобразования, измеренное сывороточным аминоконцевым пропептидом проколлагена типа 1 (P1NP)
• Подавление резорбции кости, оцениваемое путем измерения сывороточного C-концевого поперечно-сшитого телопептида коллагена I типа (CTX)
• Улучшение BMD пяточной кости
• Улучшение эндотелиально-опосредованной вазодилатации.

ПАЦИЕНТЫ 40 женщин/мужчин с СД 2 типа будут считаться подходящими для участия в исследовании. Они будут набраны из Диабетического центра Tameside и соответствующих врачей общей практики, и до участия в исследовании от них будет получено письменное согласие.

Поскольку в этом исследовании не используется плацебо, научный сотрудник и медсестра-исследователь не будут знать, какое лечение получает пациент. Поскольку известно, что продолжительность диабета может влиять на микрососудистую циркуляцию и, возможно, костный метаболизм, две группы будут сопоставлены по следующим переменным: возраст, пол, продолжительность диабета и тяжесть невропатии.

Всем участникам исследования будет предоставлено самообразование и лечение диабета, а также рекомендации по питанию.

РАНДОМИЗАЦИЯ

С помощью компьютерной программы участники исследования будут рандомизированы на 2 группы:

• Группа 1: 20 субъектов будут получать 20 мг/день изосорбида мононитрата перорально.
• Группа 2: 20 субъектов получат стандартный уход.

ИЗМЕРЕНИЯ Биохимические параметры исходно и через 6 мес.

• Аминоконцевой пропептид проколлагена типа 1 в сыворотке крови (P1NP), маркер формирования кости, который указывает на активность остеобластов.
• С-концевой сшитый телопептид коллагена I типа (CTX) в сыворотке крови, маркер резорбции кости Клинические параметры на исходном уровне
• Лазерная допплеровская визуализация
• BMD пяточной кости (клинический сонометр Sahara; Hologic, Уолтем, Массачусетс) Образцы крови берут из локтевой вены после ночного голодания и после 15-минутного отдыха в положении лежа на спине.

Оценка микроциркуляции с помощью лазерного допплеровского ионофореза исходно и через 6 месяцев Стандартным измерением микроциркуляции является лазерный допплеровский ионтофорез, который используется несколькими исследовательскими институтами. В этом испытании микроциркуляция кожи будет измеряться на вентральной стороне предплечья с использованием лазерного допплеровского томографа Perimed и системы ионофореза.

Эндотелиально-опосредованная вазодилатация будет измеряться с помощью ионофореза ацетилхолина, а нитропруссид натрия будет использоваться для измерения эндотелий-независимой вазодилатации. Система ионофореза состоит из ИОН-камеры (устройства доставки ионофореза), которая прочно прилипает к коже, и контрольного электрода. Реакция кровотока будет визуализирована и количественно оценена с помощью лазерного доплеровского сканера Perimed (Швеция).

Оценка МПК пяточной кости исходно и через 6 месяцев. Это простой и удобный метод для оценки МПК периферических костей и оценки риска переломов. Используемое устройство представляет собой количественный ультразвуковой аппарат под названием Sahara Clinical Bone Sonometer (Клинический костный сонометр Сахары; Hologic, Waltham, MA). Пяточная кость является предпочтительным периферическим участком для оценки риска перелома. Это устройство использует ультразвуковые волны для определения BMD пяточной кости. В этой процедуре, как только голая пятка помещается в устройство, BMD рассчитывается в течение 30 секунд, а затем устройство генерирует результаты на бумаге.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Результаты, полученные в этом исследовании, будут представлены как разница между исходным уровнем и 6 месяцами позже после однократного ежедневного перорального приема 20 мг изосорбида мононитрата. Разница между двумя группами также будет определена в конце 6 месяцев. Изменения параметров скелета (сывороточные P1NP и CTX) и микроциркуляции будут сравниваться между двумя группами с использованием t-тестов для определения постфактум различий. Значение p <0,05 будет считаться значимым. Все анализы будут проводиться с использованием Статистического пакета для социальных наук (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США).

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Расчетное время набора пациентов будет в пределах 6 месяцев. Продолжительность исследования составляет 6 месяцев, а последнее наблюдение будет в конце 12 месяцев.