Nitraters indflydelse på knogleombygning og endotelfunktion hos patienter med type 2-diabetes mellitus

Diabetes mellitus (DM) er en kronisk invaliderende sygdom, der påvirker næsten alle systemer i kroppen med ledsagende diabetiske komplikationer (neuropati, retinopati og nefropati), der øger den globale byrde af DM. Disse diabetiske komplikationer opstår som en manifestation af hyperglykæmisk skade induceret på celleniveau, især endotelcellerne (EC). Eksponering for hyperglykæmisk stress forårsager endotel dysfunktion, som er den største gerningsmand til mikrovaskulær sygdom. Afbrydelse af endotelfunktionen markerer også fremkomsten af ​​den efterfølgende udvikling af kardiovaskulær sygdom (CVD), som omfatter åreforkalkning og koronararteriesygdom (CAD). Mikrovaskulær sygdom opstår som følge af mangel på en potent endothelial vasodilator, nitrogenoxid (NO). NO spiller en fundamental rolle i vaskulær regulering, som medieres gennem vasodilatation. Andre gunstige karakteristika ved NO indbefatter antiblodpladeaktivitet og forebyggelse af vaskulær glat muskelcelle (VSMC) proliferation. Ikke overraskende vil formindskede NO-niveauer i DM i sidste ende føre til okklusion af mikrovaskulaturen i nethinden, glomerulus og perifer nerve (vasa nervorum).

På det seneste er skeletsystemet også dukket op som et andet sårbart mål for diabetisk mikrovaskulær sygdom. Visse prædisponerende faktorer som diabetisk neuropati (DN), synsforstyrrelser (retinopati og grå stær), gangabnormiteter og hypoglykæmi øger sandsynligheden for frakturer ved DM. Blandt disse faktorer bidrager DN i høj grad til udviklingen af ​​frakturer, især frakturer i underekstremiteterne.

Nuværende antiresorptive behandlinger omfatter østrogen/HRT (hormonerstatningsterapi), bisfosfonater (BPP), selektive østrogenreceptormodulatorer (SERM) og denosumab (DMB). Disse midler hæmmer hovedsageligt knogleresorptionen i den trabekulære knogle med minimal effekt på kortikal knogle og er forbundet med kun en 20-30 % reduktion i risikoen for ikke-vertebrale frakturer. Desuden nedsætter de knogledannelsen og er ikke blottet for negative virkninger. Nogle af disse agenter er også dyre og til tider utilgængelige i nogle lande. Alle disse begrænsninger udfordrer opdagelsen af ​​et ideelt middel, der kan forhindre knogleresorption, øge knogledannelsen og også reducere risikoen for ikke-vertebrale frakturer.

På det seneste har den terapeutiske rolle af organiske nitrater (kilde til NO) i knoglemetabolismen ført til et gennembrud inden for dette forskningsfelt. Nitrater er almindeligt anvendt til behandling af angina. Da nitrater er bredt tilgængelige, billige og forbundet med begrænsede bivirkninger, ville det være praktisk at udnytte disse karakteristiske træk i behandlingen af ​​knoglesygdomme og endotel dysfunktion i DM.

MÅL

Denne pilotundersøgelse har til formål at undersøge effekten af ​​isosorbidmononitrat hos patienter med type 2 DM med hensyn til:

• Dets indflydelse på knogleombygning ved at vurdere niveauerne af knoglemarkører og dets evne til at forbedre BMD.
• Dens rolle i at modulere endoteldysfunktion.

HYPOTESE

I dette randomiserede pilotstudie vil patienter med type 2 DM, der modtager 20 mg isosorbidmononitrat, vise:

• En forbedring i knogledannelse målt ved serum procollagen type 1 aminoterminalt propeptid (P1NP)
• Undertrykkelse af knogleresorption som vurderet ved måling af serum C-terminalt tværbundet telopeptid af type-I kollagen (CTX)
• Forbedring af calcaneal BMD
• Forbedring af endotelmedieret vasodilatation.

PATIENTER 40 kvindelige/mandlige forsøgspersoner med type 2 DM vil blive betragtet som kvalificerede til undersøgelsen. De vil blive rekrutteret fra Tameside Diabetes Center og passende praktiserende læger, og der vil blive indhentet et skriftligt samtykke fra dem før deltagelse i undersøgelsen.

Da der ikke er placebo i denne undersøgelse, vil stipendiat og forskningssygeplejerske blive blindet over for den behandling, patienten modtager. Da det er kendt, at varigheden af ​​diabetes kan påvirke mikrovaskulær cirkulation og muligvis knoglemetabolisme, vil de to grupper blive matchet for følgende variabler: alder, køn, varighed af diabetes og sværhedsgraden af ​​neuropati.

Diabetes-selvuddannelse og -håndtering sammen med kostråd vil blive givet til alle deltagere i undersøgelsen.

RANDOMISERING

Ved hjælp af et computergenereret program vil studiedeltagerne blive randomiseret i 2 grupper:

• Gruppe 1: 20 forsøgspersoner vil modtage 20 mg/dag isosorbidmononitrat oralt
• Gruppe 2: 20 forsøgspersoner vil modtage standardbehandling

MÅLINGER Biokemiske parametre ved baseline og 6 måneder senere

• Serum procollagen type 1 aminoterminalt propeptid (P1NP), en markør for knogledannelse, som indikerer osteoblastisk aktivitet.
• Serum C-terminalt tværbundet telopeptid af type-I kollagen (CTX), en markør for knogleresorption Kliniske parametre ved baseline
• Laser Doppler billeddannelse
• Calcaneal BMD (Sahara clinical bone sonometer; Hologic, Waltham, MA) Blodprøver vil blive taget fra den antecubitale vene efter en natlig faste og efter hvile i 15 minutter i liggende stilling.

Vurdering af mikrocirkulationen med Laser Doppler iontoforese ved baseline og 6 måneder En standardmåling af mikrocirkulationen er laser Doppler iontoforese, som bruges af flere forskningsinstitutter. I dette forsøg vil hudens mikrocirkulation blive målt på det ventrale aspekt af underarmen ved hjælp af en Perimed Laser Doppler-imager og iontoforesesystem.

Endotel-medieret vasodilatation vil blive målt ved iontoforese af acetylcholin, mens natriumnitroprussid vil blive brugt til at måle endotel-uafhængig vasodilatation. Iontoforesesystemet består af et ION-kammer (iontophoresis delivery vehicle device), der klæber fast til huden og en referenceelektrode. Responsen i blodgennemstrømningen vil blive afbildet og kvantificeret ved hjælp af Perimed Laser Doppler Imager (Sverige).

Vurdering af calcaneal BMD ved baseline og efter 6 måneder Dette er en enkel og bekvem metode til at vurdere perifer BMD og vurdere frakturrisiko. Den anvendte enhed er en kvantitativ ultralyd kaldet Sahara Clinical Bone Sonometer (Sahara Clinical Bone Sonometer; Hologic, Waltham, MA). Calcaneus er det foretrukne perifere sted til vurdering af frakturrisiko. Denne enhed bruger ultralydsbølger til at bestemme BMD af calcaneus. I denne procedure, når den bare hæl er placeret i enheden, beregnes BMD inden for 30 sekunder, og resultaterne genereres derefter på papir af enheden.

STATISTISK ANALYSE Resultaterne opnået fra denne undersøgelse vil blive rapporteret som en forskel mellem baseline og 6 måneder senere efter en enkelt daglig oral dosis på 20 mg isosorbidmononitrat. Forskellen mellem de 2 grupper vil også blive udledt efter 6 måneder. Ændringerne i skeletparametre (serum P1NP og CTX) og mikrocirkulation vil blive sammenlignet mellem de 2 grupper ved hjælp af t-tests for at bestemme post hoc forskelle. En p-værdi på < 0,05 vil blive betragtet som signifikant. Alle analyser vil blive udført ved hjælp af Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA).

UNDERSØGELSENS VARIGHED Den estimerede tid for indskrivning af patienter vil være inden for 6 måneder. Undersøgelsens varighed er 6 måneder, og den sidste opfølgning vil være ved udgangen af ​​12 måneder.