Einfluss von Nitraten auf den Knochenumbau und die Endothelfunktion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus

Diabetes mellitus (DM) ist eine chronisch schwächende Erkrankung, die fast alle Systeme im Körper betrifft und mit begleitenden diabetischen Komplikationen (Neuropathie, Retinopathie und Nephropathie) einhergeht, die die globale Belastung durch DM erhöhen. Diese diabetischen Komplikationen entstehen als Manifestation einer hyperglykämischen Schädigung auf zellulärer Ebene, insbesondere der Endothelzellen (EC). Hyperglykämischer Stress verursacht eine endotheliale Dysfunktion, die die Hauptursache für mikrovaskuläre Erkrankungen ist. Eine Störung der Endothelfunktion markiert auch die Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD), zu denen Arteriosklerose und koronare Herzkrankheit (KHK) gehören. Mikrovaskuläre Erkrankungen entstehen als Folge eines Mangels an einem starken endothelialen Vasodilatator, Stickstoffmonoxid (NO). NO spielt eine grundlegende Rolle bei der Gefäßregulation, die durch Gefäßerweiterung vermittelt wird. Zu den weiteren vorteilhaften Eigenschaften von NO gehören die blutplättchenhemmende Wirkung und die Verhinderung der Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen (VSMC). Es überrascht nicht, dass verringerte NO-Spiegel bei DM letztendlich zu einem Verschluss der Mikrogefäße in der Netzhaut, im Glomerulus und im peripheren Nerv (Vasa nervorum) führen.

In letzter Zeit hat sich auch das Skelettsystem als ein weiteres gefährdetes Ziel diabetischer mikrovaskulärer Erkrankungen herausgestellt. Bestimmte prädisponierende Faktoren wie diabetische Neuropathie (DN), Sehstörungen (Retinopathie und Katarakt), Gangstörungen und Hypoglykämie erhöhen die Wahrscheinlichkeit von Frakturen bei DM. Unter diesen Faktoren trägt DN maßgeblich zur Entstehung von Frakturen bei, insbesondere von Frakturen der unteren Extremitäten.

Aktuelle antiresorptive Therapien umfassen Östrogen/HRT (Hormonersatztherapie), Bisphosphonate (BPP), selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM) und Denosumab (DMB). Diese Wirkstoffe verzögern hauptsächlich die Knochenresorption im Trabekelknochen, haben jedoch nur minimale Auswirkungen auf den kortikalen Knochen und sind mit einer nur 20–30 %igen Verringerung des Risikos nicht vertebraler Frakturen verbunden. Darüber hinaus verringern sie die Knochenbildung und sind nicht frei von Nebenwirkungen. Einige dieser Mittel sind zudem teuer und in manchen Ländern manchmal nicht verfügbar. All diese Einschränkungen erschweren die Entdeckung eines idealen Wirkstoffs, der die Knochenresorption verhindern, die Knochenbildung steigern und auch das Risiko nicht vertebraler Frakturen verringern kann.

Die therapeutische Rolle organischer Nitrate (NO-Quelle) im Knochenstoffwechsel hat in letzter Zeit zu einem Durchbruch auf diesem Forschungsgebiet geführt. Nitrate werden häufig zur Behandlung von Angina pectoris eingesetzt. Da Nitrate weithin verfügbar, kostengünstig und mit begrenzten Nebenwirkungen verbunden sind, wäre es praktisch, diese charakteristischen Merkmale bei der Behandlung von Knochenerkrankungen und endothelialer Dysfunktion bei DM zu nutzen.

ZIELE

Ziel dieser Pilotstudie ist es, die Wirkung von Isosorbidmononitrat bei Patienten mit Typ-2-DM im Hinblick auf Folgendes zu untersuchen:

• Sein Einfluss auf den Knochenumbau durch Beurteilung der Menge an Knochenmarkern und seine Fähigkeit, die BMD zu verbessern.
• Seine Rolle bei der Modulation der endothelialen Dysfunktion.

HYPOTHESE

In dieser randomisierten Pilotstudie zeigen Patienten mit Typ-2-DM, die 20 mg Isosorbidmononitrat erhalten, Folgendes:

• Eine Verbesserung der Knochenbildung, gemessen anhand des serumprokollagenen Typ-1-Aminoterminalpropeptids (P1NP).
• Unterdrückung der Knochenresorption, bewertet durch Messung des C-terminal vernetzten Telopeptids von Typ-I-Kollagen (CTX) im Serum
• Verbesserung der Kalkaneus-BMD
• Verbesserung der endothelial vermittelten Vasodilatation.

PATIENTEN 40 weibliche/männliche Probanden mit Typ-2-DM werden als für die Studie geeignet angesehen. Sie werden vom Tameside Diabetes Center und geeigneten Hausarztpraxen rekrutiert und vor der Teilnahme an der Studie wird eine schriftliche Einwilligung von ihnen eingeholt.

Da es in dieser Studie kein Placebo gibt, sind der Forschungsmitarbeiter und die Forschungskrankenschwester hinsichtlich der Behandlung, die der Patient erhält, blind. Da bekannt ist, dass die Dauer des Diabetes die mikrovaskuläre Zirkulation und möglicherweise den Knochenstoffwechsel beeinflussen kann, werden die beiden Gruppen hinsichtlich der folgenden Variablen abgeglichen: Alter, Geschlecht, Dauer des Diabetes und Schweregrad der Neuropathie.

Allen Teilnehmern der Studie werden Selbstaufklärung und -management sowie Ernährungsberatung zur Verfügung gestellt.

RANDOMISIERUNG

Mit Hilfe eines computergenerierten Programms werden die Studienteilnehmer in 2 Gruppen randomisiert:

• Gruppe 1: 20 Probanden erhalten oral 20 mg Isosorbidmononitrat pro Tag
• Gruppe 2: 20 Probanden erhalten die Standardversorgung

MESSUNGEN Biochemische Parameter zu Studienbeginn und 6 Monate später

• Serumprokollagen Typ 1 Aminoterminales Propeptid (P1NP), ein Marker für die Knochenbildung, der auf osteoblastische Aktivität hinweist.
• C-terminal vernetztes Telopeptid des Typ-I-Kollagens (CTX) im Serum, ein Marker für die Knochenresorption. Klinische Parameter zu Studienbeginn
• Laser-Doppler-Bildgebung
• Calcaneal BMD (Sahara klinisches Knochensonometer; Hologic, Waltham, MA) Nach einem Fasten über Nacht und nach 15-minütiger Ruhe in Rückenlage werden Blutproben aus der Vena antecubitalis entnommen.

Beurteilung der Mikrozirkulation mit Laser-Doppler-Iontophorese zu Studienbeginn und nach 6 Monaten. Eine Standardmessung der Mikrozirkulation ist die Laser-Doppler-Iontophorese, die von mehreren Forschungsinstituten verwendet wird. In diesem Versuch wird die Mikrozirkulation der Haut auf der ventralen Seite des Unterarms mithilfe eines Perimed-Laser-Doppler-Imagers und eines Iontophoresesystems gemessen.

Die endothelvermittelte Vasodilatation wird durch die Iontophorese von Acetylcholin gemessen, während Natriumnitroprussid zur Messung der endothelunabhängigen Vasodilatation verwendet wird. Das Iontophoresesystem besteht aus einer ION-Kammer (Iontophoresis Delivery Vehicle Device), die fest auf der Haut haftet, und einer Referenzelektrode. Die Reaktion des Blutflusses wird mit dem Perimed Laser Doppler Imager (Schweden) abgebildet und quantifiziert.

Beurteilung der Kalkaneus-BMD zu Studienbeginn und nach 6 Monaten. Dies ist eine einfache und bequeme Methode zur Beurteilung der peripheren BMD und des Frakturrisikos. Das verwendete Gerät ist ein quantitativer Ultraschall namens Sahara Clinical Bone Sonometer (Sahara Clinical Bone Sonometer; Hologic, Waltham, MA). Der Calcaneus ist die bevorzugte periphere Stelle zur Beurteilung des Frakturrisikos. Dieses Gerät verwendet Ultraschallwellen, um die BMD des Fersenbeins zu bestimmen. Bei diesem Verfahren wird der BMD innerhalb von 30 Sekunden berechnet, sobald die nackte Ferse in das Gerät gelegt wird, und die Ergebnisse werden dann vom Gerät auf Papier generiert.

STATISTISCHE ANALYSE Die aus dieser Studie erhaltenen Ergebnisse werden als Differenz zwischen dem Ausgangswert und 6 Monate später nach einer täglichen oralen Einzeldosis von 20 mg Isosorbidmononitrat angegeben. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen wird ebenfalls am Ende von 6 Monaten abgeleitet. Die Veränderungen der Skelettparameter (Serum P1NP und CTX) und der Mikrozirkulation werden zwischen den beiden Gruppen mithilfe von T-Tests verglichen, um Post-hoc-Unterschiede zu bestimmen. Ein p-Wert von < 0,05 wird als signifikant angesehen. Alle Analysen werden mit dem Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) durchgeführt.

DAUER DER STUDIE Die geschätzte Zeit für die Aufnahme der Patienten wird innerhalb von 6 Monaten liegen. Die Studiendauer beträgt 6 Monate und die letzte Nachuntersuchung findet nach 12 Monaten statt.