硝酸盐对2型糖尿病患者骨重建和内皮功能的影响

糖尿病 (DM) 是一种慢性衰弱性疾病，影响身体几乎所有系统，并伴有糖尿病并发症（神经病变、视网膜病变和肾病），加重了 DM 的全球负担。 这些糖尿病并发症是在细胞水平特别是内皮细胞 (EC) 引起的高血糖损伤的表现。 暴露于高血糖应激会导致内皮功能障碍，这是微血管疾病的主要肇事者。 内皮功能的破坏也标志着包括动脉粥样硬化和冠状动脉疾病 (CAD) 在内的心血管疾病 (CVD) 的后续发展的到来。 微血管疾病的发生是由于缺乏有效的内皮血管扩张剂一氧化氮 (NO)。 NO 在通过血管舒张介导的血管调节中起着重要作用。 NO 的其他有利特性包括抗血小板活性和防止血管平滑肌细胞 (VSMC) 增殖。 不出所料，DM 中 NO 水平降低最终会导致视网膜、肾小球和周围神经（神经血管）中的微血管闭塞。

最近，骨骼系统也成为糖尿病微血管疾病的另一个易受攻击的目标。 某些诱发因素如糖尿病性神经病变 (DN)、视觉障碍（视网膜病变和白内障）、步态异常和低血糖会增加 DM 骨折的可能性。 在这些因素中，DN 在很大程度上促进了骨折的发展，尤其是下肢骨折。

目前的抗再吸收疗法包括雌激素/HRT（激素替代疗法）、双膦酸盐 (BPP)、选择性雌激素受体调节剂 (SERM) 和狄诺塞麦 (DMB)。 这些药物主要延缓小梁骨的骨吸收，对皮质骨的影响很小，并且与非椎骨骨折风险仅降低 20-30% 有关。 此外，它们会减少骨形成并且并非没有副作用。 其中一些代理人也很昂贵，有时在某些国家/地区无法获得。 所有这些限制都对发现一种理想的药物提出了挑战，这种药物可以防止骨吸收、增加骨形成并降低非椎骨骨折的风险。

最近，有机硝酸盐（NO 的来源）在骨代谢中的治疗作用导致了这一研究领域的突破。 硝酸盐常用于治疗心绞痛。 由于硝酸盐广泛可用、价格低廉且副作用有限，因此在治疗 DM 的骨病和内皮功能障碍中利用这些特征是可行的。

目标

本试点研究旨在调查单硝酸异山梨酯对 2 型糖尿病患者的以下方面的影响：

• 它通过评估骨标志物的水平及其改善 BMD 的能力来影响骨重塑。
• 它在调节内皮功能障碍中的作用。

假设

在这项随机试验研究中，接受 20 毫克单硝酸异山梨酯的 2 型糖尿病患者将表现出：

• 通过血清前胶原 1 型氨基末端前肽 (P1NP) 测量骨形成的改善
• 通过测量 I 型胶原蛋白 (CTX) 的血清 C 末端交联端肽来评估骨吸收的抑制
• 改善跟骨骨密度
• 改善内皮介导的血管舒张。

患者 40 名患有 2 型 DM 的女性/男性受试者将被视为符合研究资格。 他们将从 Tameside 糖尿病中心和适当的 GP 实践中招募，并且在参与研究之前将获得他们的书面同意。

由于这项研究中没有安慰剂，研究员和研究护士将不知道患者正在接受的治疗。 众所周知，糖尿病的持续时间会影响微血管循环并可能影响骨代谢，因此两组将在以下变量方面进行匹配：年龄、性别、糖尿病持续时间和神经病变的严重程度。

将向研究的所有参与者提供糖尿病自我教育和管理以及饮食建议。

随机化

在计算机生成程序的帮助下，研究参与者将被随机分为两组：

• 第 1 组：20 名受试者将口服 20 毫克/天的单硝酸异山梨酯
• 第 2 组：20 名受试者将接受标准护理

测量 基线和 6 个月后的生化参数

• 血清前胶原 1 型氨基末端前肽 (P1NP)，一种指示成骨细胞活性的骨形成标志物。
• I 型胶原 (CTX) 的血清 C 末端交联端肽，骨吸收的标志物 基线临床参数
• 激光多普勒成像
• 跟骨 BMD（撒哈拉临床骨声计；Hologic，Waltham，MA） 在禁食过夜并在仰卧位休息 15 分钟后，将从肘前静脉获取血样。

在基线和 6 个月时使用激光多普勒离子电渗疗法评估微循环 微循环的标准测量方法是激光多普勒离子电渗疗法，已被多家研究机构使用。 在此试验中，将使用 Perimed 激光多普勒成像仪和离子电渗疗法系统测量前臂腹侧的皮肤微循环。

内皮介导的血管舒张将通过乙酰胆碱的离子电渗疗法来测量，而硝普钠将用于测量不依赖于内皮的血管舒张。 离子电渗疗法系统由牢固地粘附在皮肤上的 ION 室（离子电渗疗法输送载体装置）和参比电极组成。 将使用 Perimed 激光多普勒成像仪（瑞典）对血流反应进行成像和量化。

评估基线和 6 个月时的跟骨 BMD 这是一种评估外周 BMD 和评估骨折风险的简单方便的方法。 使用的设备是称为撒哈拉临床骨声计（Sahara Clinical Bone Sonometer; Hologic, Waltham, MA）的定量超声。 跟骨是评估骨折风险的首选外周部位。 该设备使用超声波来确定跟骨的 BMD。 在此过程中，一旦将裸鞋跟放入设备中，BMD 就会在 30 秒内计算出来，然后由设备在纸上生成结果。

统计分析 从这项研究中获得的结果将报告为基线和 6 个月后单次每日口服剂量 20 mg 单硝酸异山梨醇后的差异。 还将在 6 个月结束时推断两组之间的差异。 将使用 t 检验比较两组之间骨骼参数（血清 P1NP 和 CTX）和微循环的变化，以确定事后差异。 p 值 < 0.05 将被视为显着。 所有分析都将使用社会科学统计包（SPSS Inc.，芝加哥，伊利诺伊州，美国）进行。

研究持续时间 患者入组的估计时间将在 6 个月内。 研究持续时间为 6 个月，最后一次随访将在 12 个月结束时进行。