Invloed van nitraten op botremodellering en endotheliale functie bij patiënten met diabetes mellitus type 2

Diabetes mellitus (DM) is een chronische slopende ziekte die bijna alle systemen in het lichaam aantast met begeleidende diabetische complicaties (neuropathie, retinopathie en nefropathie) die bijdragen aan de wereldwijde last van DM. Deze diabetische complicaties treden op als een manifestatie van hyperglykemische schade die wordt geïnduceerd op cellulair niveau, met name de endotheelcellen (EC). Blootstelling aan hyperglykemische stress veroorzaakt endotheeldisfunctie, de belangrijkste veroorzaker van microvasculaire aandoeningen. Verstoring van de endotheliale functie markeert ook de komst van de daaropvolgende ontwikkeling van hart- en vaatziekten (CVD), waaronder atherosclerose en coronaire hartziekte (CAD). Microvasculaire ziekte treedt op als gevolg van een tekort aan een krachtige endotheliale vasodilatator, stikstofmonoxide (NO). NO speelt een fundamentele rol bij vasculaire regulatie die wordt gemedieerd door vasodilatatie. Andere gunstige kenmerken van NO zijn antibloedplaatjesactiviteit en preventie van proliferatie van vasculaire gladde spiercellen (VSMC). Het is niet verwonderlijk dat verlaagde NO-niveaus in DM uiteindelijk zullen leiden tot occlusie van de microvasculatuur in het netvlies, de glomerulus en de perifere zenuw (vasa nervorum).

De laatste tijd is het skelet ook naar voren gekomen als een ander kwetsbaar doelwit van diabetische microvasculaire aandoeningen. Bepaalde predisponerende factoren zoals diabetische neuropathie (DN), visuele stoornissen (retinopathie en cataract), gangafwijkingen en hypoglykemie verhogen de kans op fracturen bij DM. Onder deze factoren draagt ​​DN in belangrijke mate bij aan de ontwikkeling van fracturen, met name fracturen van de onderste ledematen.

De huidige antiresorptieve therapieën omvatten oestrogeen/HST (hormoonsubstitutietherapie), bisfosfonaten (BPP), selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM) en denosumab (DMB). Deze middelen vertragen voornamelijk de botresorptie in het trabeculaire bot, met minimale effecten op corticaal bot en worden in verband gebracht met een vermindering van slechts 20-30% van het risico op niet-vertebrale fracturen. Bovendien verminderen ze de botvorming en zijn ze niet verstoken van nadelige effecten. Sommige van deze agenten zijn ook duur en soms niet beschikbaar in sommige landen. Al deze beperkingen vormen een uitdaging voor de ontdekking van een ideaal middel dat botresorptie kan voorkomen, botvorming kan verhogen en ook het risico op niet-wervelfracturen kan verminderen.

De laatste tijd heeft de therapeutische rol van organische nitraten (bron van NO) in het botmetabolisme geleid tot een doorbraak in dit onderzoeksgebied. Nitraten worden vaak gebruikt bij de behandeling van angina pectoris. Aangezien nitraten overal verkrijgbaar zijn, goedkoop zijn en gepaard gaan met beperkte bijwerkingen, zou het praktisch zijn om deze kenmerkende kenmerken te benutten bij de behandeling van botziekte en endotheliale disfunctie bij DM.

DOELEN

Deze pilotstudie heeft tot doel het effect van isosorbide-mononitraat bij patiënten met diabetes type 2 te onderzoeken met betrekking tot:

• De invloed ervan op botremodellering door de niveaus van botmarkers te beoordelen en het vermogen om de BMD te verbeteren.
• Zijn rol bij het moduleren van endotheliale disfunctie.

HYPOTHESE

In deze gerandomiseerde pilotstudie vertonen patiënten met type 2 diabetes mellitus die 20 mg isosorbide-mononitraat krijgen het volgende:

• Een verbetering in botvorming zoals gemeten door serum procollageen type 1 amino terminaal propeptide (P1NP)
• Onderdrukking van botresorptie zoals beoordeeld door meting van serum C-terminaal verknoopt telopeptide van type-I collageen (CTX)
• Verbetering van calcaneale BMD
• Verbetering van endotheliaal gemedieerde vasodilatatie.

PATIËNTEN 40 vrouwelijke/mannelijke proefpersonen met type 2 DM komen in aanmerking voor het onderzoek. Ze zullen worden gerekruteerd uit het Tameside Diabetes Center en de geschikte huisartsenpraktijken en er zal schriftelijke toestemming van hen worden verkregen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

Aangezien er geen placebo is in deze studie, zullen de onderzoeksmedewerker en onderzoeksverpleegkundige blind zijn voor de behandeling die de patiënt krijgt. Aangezien bekend is dat de duur van diabetes de microvasculaire circulatie en mogelijk het botmetabolisme kan beïnvloeden, zullen de twee groepen worden gematcht voor de volgende variabelen: leeftijd, geslacht, duur van diabetes en ernst van neuropathie.

Alle deelnemers aan het onderzoek krijgen zelfstudie en -beheer over diabetes, samen met voedingsadvies.

RANDOMISERING

Met behulp van een computergegenereerd programma worden de studiedeelnemers gerandomiseerd in 2 groepen:

• Groep 1: 20 proefpersonen krijgen oraal 20 mg isosorbide-mononitraat per dag
• Groep 2: 20 proefpersonen krijgen standaardzorg

METINGEN Biochemische parameters bij baseline en 6 maanden later

• Serum procollageen type 1 amino-terminaal propeptide (P1NP), een marker van botvorming die wijst op osteoblastische activiteit.
• Serum C-terminaal verknoopt telopeptide van type-I collageen (CTX), een marker van botresorptie Klinische parameters bij baseline
• Laser Doppler-beeldvorming
• Calcaneale BMD (Sahara klinische botsonometer; Hologic, Waltham, MA) Bloedmonsters worden verkregen uit de antecubitale ader na een nacht vasten en na 15 minuten rusten in rugligging.

Beoordeling van de microcirculatie met Laser Doppler Iontoforese bij baseline en 6 maanden Een standaard meting van de microcirculatie is laser Doppler iontoforese, die door meerdere onderzoeksinstituten wordt gebruikt. In deze proef wordt de microcirculatie van de huid gemeten op het ventrale aspect van de onderarm met behulp van een Perimed Laser Doppler-imager en een iontoforesesysteem.

Endotheel-gemedieerde vasodilatatie zal worden gemeten door de iontoforese van acetylcholine, terwijl natriumnitroprusside zal worden gebruikt om endotheel-onafhankelijke vasodilatatie te meten. Het iontoforesesysteem bestaat uit een ION-kamer (iontoforese delivery vehicle device) die stevig op de huid kleeft en een referentie-elektrode. De respons in de bloedstroom zal worden afgebeeld en gekwantificeerd met behulp van de Perimed Laser Doppler Imager (Zweden).

Beoordeling van calcaneale BMD bij aanvang en na 6 maanden Dit is een eenvoudige en handige methode om perifere BMD te beoordelen en het fractuurrisico te beoordelen. Het gebruikte apparaat is een kwantitatieve echografie genaamd Sahara Clinical Bone Sonometer (Sahara Clinical Bone Sonometer; Hologic, Waltham, MA). De calcaneus is de geprefereerde perifere plaats om het fractuurrisico te beoordelen. Dit apparaat gebruikt ultrasone golven om de BMD van de calcaneus te bepalen. Bij deze procedure wordt, zodra de blote hiel in het apparaat is geplaatst, binnen 30 seconden de BMD berekend en worden de resultaten door het apparaat op papier gegenereerd.

STATISTISCHE ANALYSE De resultaten van deze studie zullen worden gerapporteerd als een verschil tussen de basislijn en 6 maanden later na een enkele dagelijkse orale dosis van 20 mg isosorbide-mononitraat. Het verschil tussen de 2 groepen zal ook worden afgeleid aan het einde van 6 maanden. De veranderingen in skeletparameters (serum P1NP en CTX) en microcirculatie zullen worden vergeleken tussen de 2 groepen met behulp van t-testen om post hoc verschillen te bepalen. Een p-waarde van < 0,05 wordt als significant beschouwd. Alle analyses worden uitgevoerd met behulp van het Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, VS).

DUUR VAN DE STUDIE De geschatte tijd voor inschrijving van patiënten zal binnen 6 maanden zijn. De duur van de studie is 6 maanden en de laatste follow-up zal aan het einde van 12 maanden zijn.