Influence des nitrates sur le remodelage osseux et la fonction endothéliale chez les patients atteints de diabète sucré de type 2

Le diabète sucré (DM) est une maladie chronique débilitante qui affecte presque tous les systèmes du corps avec des complications diabétiques (neuropathie, rétinopathie et néphropathie) qui s'ajoutent au fardeau global du DM. Ces complications diabétiques surviennent comme une manifestation de dommages hyperglycémiques induits au niveau cellulaire en particulier les cellules endothéliales (CE). L'exposition au stress hyperglycémique provoque un dysfonctionnement endothélial, qui est le principal responsable de la maladie microvasculaire. La perturbation de la fonction endothéliale marque également l'avènement du développement ultérieur de maladies cardiovasculaires (MCV) qui comprennent l'athérosclérose et la maladie coronarienne (CAD). La maladie microvasculaire survient à la suite d'une déficience d'un puissant vasodilatateur endothélial, l'oxyde nitrique (NO). Le NO joue un rôle fondamental dans la régulation vasculaire qui est médiée par la vasodilatation. D'autres caractéristiques favorables du NO comprennent l'activité antiplaquettaire et la prévention de la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV). Sans surprise, la diminution des niveaux de NO dans le DM conduira éventuellement à l'occlusion de la microvasculature dans la rétine, le glomérule et le nerf périphérique (vasa nervorum).

Dernièrement, le système squelettique est également devenu une autre cible vulnérable de la maladie microvasculaire diabétique. Certains facteurs prédisposants comme la neuropathie diabétique (DN), les troubles visuels (rétinopathie et cataracte), les anomalies de la marche et l'hypoglycémie augmentent la probabilité de fractures dans le DM. Parmi ces facteurs, la DN contribue dans une large mesure au développement des fractures, en particulier des fractures des membres inférieurs.

Les thérapies anti-résorption actuelles comprennent les œstrogènes/HTS (traitement hormonal substitutif), les bisphosphonates (BPP), les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM) et le denosumab (DMB). Ces agents retardent principalement la résorption osseuse dans l'os trabéculaire, avec des effets minimes sur l'os cortical et ne sont associés qu'à une réduction de 20 à 30 % du risque de fractures non vertébrales. De plus, ils diminuent la formation osseuse et ne sont pas dépourvus d'effets indésirables. Certains de ces agents sont également coûteux et parfois indisponibles dans certains pays. Toutes ces limitations remettent en question la découverte d'un agent idéal capable de prévenir la résorption osseuse, d'augmenter la formation osseuse et également de réduire le risque de fractures non vertébrales.

Dernièrement, le rôle thérapeutique des nitrates organiques (source de NO) dans le métabolisme osseux a conduit à une percée dans ce domaine de recherche. Les nitrates sont couramment utilisés dans le traitement de l'angine de poitrine. Étant donné que les nitrates sont largement disponibles, peu coûteux et associés à des effets secondaires limités, il serait pratique d'exploiter ces caractéristiques dans le traitement de la maladie osseuse et de la dysfonction endothéliale dans le diabète sucré.

OBJECTIFS

Cette étude pilote vise à étudier l'effet du mononitrate d'isosorbide chez les patients atteints de diabète de type 2 en ce qui concerne :

• Son influence sur le remodelage osseux en évaluant les niveaux de marqueurs osseux et sa capacité à améliorer la DMO.
• Son rôle dans la modulation de la dysfonction endothéliale.

HYPOTHÈSE

Dans cette étude pilote randomisée, les patients atteints de diabète de type 2 qui reçoivent 20 mg de mononitrate d'isosorbide montreront :

• Une amélioration de la formation osseuse mesurée par le propeptide amino-terminal de type 1 du procollagène sérique (P1NP)
• Suppression de la résorption osseuse évaluée par la mesure du télopeptide réticulé C-terminal sérique du collagène de type I (CTX)
• Amélioration de la DMO calcanéenne
• Amélioration de la vasodilatation à médiation endothéliale.

PATIENTS 40 sujets féminins/masculins atteints de diabète de type 2 seront considérés comme éligibles pour l'étude. Ils seront recrutés au sein du Tameside Diabetes Center et des cabinets de médecins généralistes appropriés et un consentement écrit sera obtenu de leur part avant leur participation à l'étude.

Puisqu'il n'y a pas de placebo dans cette étude, le chercheur et l'infirmière de recherche ne connaîtront pas le traitement que le patient reçoit. Sachant que la durée du diabète peut affecter la circulation microvasculaire et éventuellement le métabolisme osseux, les deux groupes seront appariés sur les variables suivantes : âge, sexe, durée du diabète et sévérité de la neuropathie.

L'auto-éducation et la gestion du diabète ainsi que des conseils diététiques seront fournis à tous les participants à l'étude.

RANDOMISATION

À l'aide d'un programme généré par ordinateur, les participants à l'étude seront randomisés en 2 groupes :

• Groupe 1 : 20 sujets recevront 20 mg/jour de mononitrate d'isosorbide par voie orale
• Groupe 2 : 20 sujets recevront les soins standards

MESURES Paramètres biochimiques au départ et 6 mois plus tard

• Le propeptide amino-terminal de type 1 du procollagène sérique (P1NP), un marqueur de la formation osseuse qui indique une activité ostéoblastique.
• Télopeptide réticulé C-terminal sérique du collagène de type I (CTX), un marqueur de la résorption osseuse Paramètres cliniques à l'inclusion
• Imagerie laser Doppler
• DMO calcanéenne (sonomètre osseux clinique du Sahara ; Hologic, Waltham, MA) Des échantillons de sang seront prélevés de la veine antécubitale après une nuit de jeûne et après un repos de 15 minutes en position couchée.

Évaluation de la microcirculation par ionophorèse laser Doppler au départ et à 6 mois Une mesure standard de la microcirculation est l'ionophorèse laser Doppler, qui est utilisée par plusieurs instituts de recherche. Dans cet essai, la microcirculation cutanée sera mesurée sur la face ventrale de l'avant-bras à l'aide d'un imageur Perimed Laser Doppler et d'un système d'iontophorèse.

La vasodilatation médiée par l'endothélium sera mesurée par l'ionophorèse de l'acétylcholine, tandis que le nitroprussiate de sodium sera utilisé pour mesurer la vasodilatation indépendante de l'endothélium. Le système d'iontophorèse se compose d'une chambre ION (dispositif de livraison d'iontophorèse) qui adhère fermement à la peau et d'une électrode de référence. La réponse du flux sanguin sera imagée et quantifiée à l'aide du Perimed Laser Doppler Imager (Suède).

Évaluation de la DMO calcanéenne au départ et à 6 mois Il s'agit d'une méthode simple et pratique pour évaluer la DMO périphérique et évaluer le risque de fracture. L'appareil utilisé est un échographe quantitatif appelé Sahara Clinical Bone Sonometer (Sahara Clinical Bone Sonometer ; Hologic, Waltham, MA). Le calcanéum est le site périphérique privilégié pour évaluer le risque de fracture. Cet appareil utilise des ondes ultrasonores pour déterminer la DMO du calcanéum. Dans cette procédure, une fois le talon nu placé dans l'appareil, la DMO est calculée en 30 secondes et les résultats sont ensuite générés sur papier par l'appareil.

ANALYSE STATISTIQUE Les résultats obtenus à partir de cette étude seront rapportés comme une différence entre la ligne de base et 6 mois plus tard après une dose orale quotidienne unique de 20 mg de mononitrate d'isosorbide. La différence entre les 2 groupes sera également déduite au bout de 6 mois. Les modifications des paramètres squelettiques (P1NP et CTX sériques) et de la microcirculation seront comparées entre les 2 groupes à l'aide de tests t pour déterminer les différences post hoc. Une valeur de p < 0,05 sera considérée comme significative. Toutes les analyses seront effectuées à l'aide du package statistique pour les sciences sociales (SPSS Inc., Chicago, Illinois, États-Unis).

DURÉE DE L'ÉTUDE Le délai estimé pour le recrutement des patients sera de 6 mois. La durée de l'étude est de 6 mois et le dernier suivi se fera au bout de 12 mois.