耐糖能障害およびカルシウム感知受容体変異のある患者における脂質およびグリコーゲン代謝 (RISC_7T)
耐糖能障害または2型糖尿病およびカルシウム感知受容体変異を持つ患者における心筋脂質およびグリコーゲン代謝および心機能 - 断面磁気共鳴分光法および画像研究
バックグラウンド：
2 型糖尿病は心血管疾患および心不全の主な危険因子であり、その原因の一部は糖尿病性心筋症です。 しかし、細胞内脂質の蓄積と（心筋）機能障害との関連は、当初想像されていたよりも複雑である可能性があります。 最近の研究では、脂肪そのものではなく、飽和または不飽和脂肪酸の含有量が心臓脂肪症や心筋機能不全の発症を予測する可能性があることが示唆されています。
さらに、糖尿病患者では骨格筋と肝臓のグリコーゲン代謝が損なわれます。 動物実験からのデータは、虚血プレコンディショニングにおける心筋グリコーゲン貯蔵の関連する役割を示唆しています。 これまでのところ、方法論的な限界により、ヒトの心筋グリコーゲン貯蔵量および心筋脂質組成に関するデータは欠落している。
仮説：
心筋における総異所性脂質沈着に加えて、心筋脂質組成、すなわち飽和および不飽和脂肪酸の相対的豊富さ、および心筋グリコーゲン代謝障害が、糖尿病性心筋症を引き起こす心臓脂肪毒性の発症に重要な役割を果たしている可能性がある。
CaSR遺伝子/FHHのヘテロ接合性不活化変異を有する患者では、膵臓内分泌機能および心筋の形態および機能が変化する。
目的:
- 代謝性心筋症の重要な決定因子の可能性がある細胞内脂質組成および心筋グリコーゲン代謝の特定のパターンを同定するための心筋の代謝仮想生検
- カルシウム感知受容体変異を持つ患者と比較した、2型糖尿病の発症のさまざまな段階における心筋、骨格筋、肝臓、脂肪組織間の代謝相互作用の特性評価
方法:
- 心筋、骨格、肝臓の脂質とグリコーゲン含有量、腹部脂肪組織の分布と組成、ATP合成、心筋機能パラメーターの測定のための1H/13Cおよび31P磁気共鳴分光法およびイメージング
- インスリン感受性組織（心筋、骨格筋、肝臓、脂肪組織）間の食後の基質の分配を追跡するための混合食事耐性テスト。
- 安定同位体[1-13C]グルコースを注入したグルコースを濃縮して循環グルコースの心筋グリコーゲンへの取り込みを追跡する高インスリン血症・高血糖グルコースクランプ（HHC）
健康なインスリン感受性のボランティア、耐糖能に障害のある前糖尿病のインスリン抵抗性ボランティア、健康な被験者、2型糖尿病に苦しむ患者、1型糖尿病に苦しむ患者、およびカルシウム感知受容体にヘテロ接合体変異を持つ患者を対象とした。
調査の概要
状態
詳細な説明
バックグラウンド：
2 型糖尿病は心血管疾患および心不全の主な危険因子であり、その原因の一部は糖尿病性心筋症です。 骨格筋および肝臓における異所性細胞内脂質蓄積およびグリコーゲン代謝障害は、インスリン抵抗性被験者および糖尿病患者における代謝障害と密接に関連しています。 最近の証拠は、心筋脂質蓄積の増加が、直接的な毒性作用（脂肪毒性）による心筋機能不全の発症に寄与する可能性があることを示唆しています。 しかし、細胞内脂質の蓄積と（心筋）機能障害との関連は、当初想像されていたよりも複雑である可能性があります。 最近の研究では、脂肪そのものではなく、飽和または不飽和脂肪酸の含有量が心臓脂肪症や心筋機能不全の発症を予測する可能性があることが示唆されています。
さらに、筋肉細胞内にグリコーゲンとして蓄えられた炭水化物は、筋肉を収縮させるためにすぐに利用できるエネルギー供給源として機能します。 糖尿病患者では、骨格筋と肝臓のグリコーゲン代謝が障害されています。 動物実験からのデータは、虚血プレコンディショニングにおける心筋グリコーゲン貯蔵の関連する役割を示唆しています。 これまでのところ、方法論的な限界により、ヒトの心筋グリコーゲン貯蔵量および心筋脂質組成に関するデータは欠落している。
- ヘテロ接合体が受け継いだカルシウム感知受容体（CaSR）遺伝子の不活化変異は、よく知られた低カルシウム尿性高カルシウム血症（FHH）を引き起こします。これは、血漿カルシウム濃度と副甲状腺ホルモン濃度が軽度に上昇する一方で、尿中カルシウム排泄量が不十分に低いことによって特定されます。 しかし、副甲状腺に加えて、CaSR は膵臓内分泌や心臓などのさまざまな組織でも発現しています。 これまでのところ、FHH 患者において膵臓の内分泌機能や心筋の形態および/または機能が変化しているかどうかは不明です。
- 肝臓のエネルギー代謝の変化は、2 型糖尿病の発症に重要な役割を果たしている可能性があります。 さらに、1 型糖尿病では門脈を介した肝臓へのインスリン送達が欠如しているため、肝臓の ATP 合成が変化する可能性があります。 したがって、私たちはMRSを用いて肝臓のエネルギー代謝を非侵襲的に調べることを目指しています。
仮説：
心筋における総異所性脂質沈着に加えて、心筋脂質組成、すなわち飽和および不飽和脂肪酸の相対的豊富さ、および心筋グリコーゲン代謝障害が、糖尿病性心筋症を引き起こす心臓脂肪毒性の発症に重要な役割を果たしている可能性がある。
CaSR遺伝子/FHHのヘテロ接合性不活化変異を有する患者では、膵臓内分泌機能および心筋の形態および機能が変化する。
肝臓および心臓の脂質およびエネルギー代謝は、T1DM では変化します。
目的:
- 代謝性心筋症の重要な決定因子の可能性がある細胞内脂質組成および心筋グリコーゲン代謝の特定のパターンを同定するための心筋の代謝仮想生検
- カルシウム感知受容体変異を持つ患者と比較した、2型糖尿病の発症のさまざまな段階における心筋、骨格筋、肝臓、脂肪組織間の代謝相互作用の特性評価
方法:
- 1H/13C および 31P 磁気共鳴分光法 (MRS) およびイメージング (MRI) による心筋、骨格、肝臓の脂質とグリコーゲン含有量、腹部脂肪組織の分布と組成、ATP 合成および心筋機能パラメータの測定
- インスリン感受性組織（心筋、骨格筋、肝臓、脂肪組織）間の食後の基質の分配を追跡するための混合食事耐性テスト。
- 安定同位体[1-13C]グルコースを注入したグルコースを濃縮して循環グルコースの心筋グリコーゲンへの取り込みを追跡する高インスリン血症・高血糖グルコースクランプ（HHC）
健康なインスリン感受性のボランティア、耐糖能障害のある前糖尿病のインスリン抵抗性ボランティア、健康な被験者、2型糖尿病、1型糖尿病の患者、およびカルシウム感知受容体にヘテロ接合体変異を持つ患者を対象としています。
関連性:
心血管危険因子の集中的な治療にもかかわらず、心臓病は依然として糖尿病患者の主な死因である。 したがって、脂質および/またはグリコーゲン代謝の障害およびエネルギー恒常性と心不全の発症とを関連付けるメカニズムの解明は、新規治療戦略の開発にとって重要であると思われる。 さらに、脂肪肝は肝疾患の治療において新たな挑戦的な役割を果たしているため、さまざまな内分泌疾患における肝臓のエネルギー代謝についてのさらなる洞察が緊急に必要とされています。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究場所
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-
Vienna、オーストリア、1090
- 募集
- Medical University of Vienna, Department of Internal Medicine III
-
コンタクト：
- Michael Krebs, Prof. MD
- メール：michael.krebs@meduniwien.ac.at
-
主任研究者：
- Michael Krebs, Prof. MD
-
副調査官：
- Peter Wolf, MD
-
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
2 型 DM 患者の包含基準:
- HbA1c: 7.0-8.0%、
- 男女別、
- 90歳未満、
- インスリン療法は行わず、
- 肝機能は正常（トランスアミナーゼは正常の2倍未満）、
- 遅発性糖尿病合併症がないこと（prolif. 網膜症、神経障害、クレアチニン <1.5 mg/dl)、
- 閉経前の女性患者: 卵胞 = 1。 月経周期の段階、
- 冠状動脈疾患の証拠がない（ECG、患者歴、症状）。
健康な対照の除外基準:
- 年齢 <18 / >90a、
- 脂質異常症（血清総コレステロール > 220 mg/dl、トリグリセリド > 150 mg/dl、LDL コレステロール > 130 mg/dl）、
- 動脈性高血圧、
- 心血管疾患、
- 甲状腺疾患、
- 出血性疾患、
- グルコースまたは脂質代謝に影響を与える可能性のある薬剤。
CaSR 集合体の包含基準:
• CaSR 遺伝子における遺伝的に特徴づけられたヘテロ接合体変異
一般的な除外基準は次のとおりです。
- NMR検査にとって危険となる、被験者の体内または表面上の金属装置またはその他の磁性体[心臓ペースメーカー、脳（動脈瘤）クリップ、神経刺激装置、電極、耳インプラント、冠動脈バイパス移植後（心外膜ペースワイヤー）、陰茎インプラント、カラーコンタクトレンズ、皮膚を通して薬剤を投与するためのパッチ、コイルばねの子宮内器具、血栓用の血管フィルター、歯列矯正器具、脊椎シャントまたは心室シャント、あらゆる金属インプラント（ロッド、ジョイント、プレート、ピン、ネジ、釘、またはクリップ）、塞栓コイル、または体内の金属片または破片]。
- BMI > 35 kg/m2
- 閉所恐怖症の傾向
- 重度の甲状腺または肝臓疾患
- 研究前2週間以内の急性疾患
- 研究前30日以内の献血
- 妊娠
- 悪性腫瘍、自己免疫疾患
- エイズ、HIV、感染性肝炎
- 血漿トランスアミナーゼが 3 倍以上上昇
- 臨床的に関連のある貧血
- 神経疾患
- 血液凝固障害
- 重度の脂質異常症（血清トリグリセリド > 400 mg/dl、コレステロール > 300 mg/dl）
- 動脈性高血圧 (RR > 180/100 mmHg)
- 臨床関連の心血管疾患
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：2型糖尿病
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研究参加者は、少なくとも10時間の一晩絶食した後、絶食状態で研究されます。
参加者は研究当日の朝にMRセンターに到着します。
午前6時30分から10時の間に、腹部脂肪組織の分布と組成、および心筋機能パラメータを評価するために1H MRI（3T）が実行されます。
1H/13C MRS 検査 (7T) は、心筋、骨格筋、肝臓の脂質含有量および組成、ならびにグリコーゲン含有量の測定のために実行されます。
さらに、ATP 合成とエネルギー代謝も評価されます。
すべてのボランティアは午前中に入院し、基礎的な 13C トレーサーの濃縮が評価されます。 午前8時(0 分) ソマトスタチン (-5 ～ 300 分: 0.1 μg·kg-1·min-1、UCB Pharma、ウィーン、オーストリア) およびインスリン (0 ～ 8 分: 80mU・min-1・m-2体表面積、8～300分：40mU・min-1・m-2体表面積）注入。 [1-13C]グルコース（40%w/w）を豊富に含むプライミング（0.2g・kg-1）可変ブドウ糖注入（20%w/v）により、血漿グルコースが上昇し、約180mg・dL-1に維持されます。 ）。 2 本目のカテーテルをもう一方の腕の前肘静脈に挿入し、グルコース、インスリン、c ペプチドを測定するために血液サンプルを採取します。 グルコース濃度は、グルコース分析装置を使用して 5 分ごとに直ちに分析されます。 心筋グリコーゲン濃度は、13C MRS を使用してクランプ前 (約 60 ～ 0 分) およびクランプ中の 90 分から 180 分に測定されます。 |
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他の：インスリン感受性の高いボランティア
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研究参加者は、少なくとも10時間の一晩絶食した後、絶食状態で研究されます。
参加者は研究当日の朝にMRセンターに到着します。
午前6時30分から10時の間に、腹部脂肪組織の分布と組成、および心筋機能パラメータを評価するために1H MRI（3T）が実行されます。
1H/13C MRS 検査 (7T) は、心筋、骨格筋、肝臓の脂質含有量および組成、ならびにグリコーゲン含有量の測定のために実行されます。
さらに、ATP 合成とエネルギー代謝も評価されます。
すべてのボランティアは午前中に入院し、基礎的な 13C トレーサーの濃縮が評価されます。 午前8時(0 分) ソマトスタチン (-5 ～ 300 分: 0.1 μg·kg-1·min-1、UCB Pharma、ウィーン、オーストリア) およびインスリン (0 ～ 8 分: 80mU・min-1・m-2体表面積、8～300分：40mU・min-1・m-2体表面積）注入。 [1-13C]グルコース（40%w/w）を豊富に含むプライミング（0.2g・kg-1）可変ブドウ糖注入（20%w/v）により、血漿グルコースが上昇し、約180mg・dL-1に維持されます。 ）。 2 本目のカテーテルをもう一方の腕の前肘静脈に挿入し、グルコース、インスリン、c ペプチドを測定するために血液サンプルを採取します。 グルコース濃度は、グルコース分析装置を使用して 5 分ごとに直ちに分析されます。 心筋グリコーゲン濃度は、13C MRS を使用してクランプ前 (約 60 ～ 0 分) およびクランプ中の 90 分から 180 分に測定されます。 食事負荷試験 Petersen et al. による食事負荷試験。 （PNAS、Vol 104、2007）が実行されます。 MRI および MRS 検査の後、被験者は外来クリニックに戻され、そこで小さなポリエチレン カテーテルが肘前静脈に挿入され、1 時間ごとに採血されます。 午前10時30分と午後1時30分1日に必要なエネルギー（体重1kgあたり30kcal、炭水化物55％、タンパク質10％、脂肪35％）をすべて含む同じ量の液体高炭水化物食事2食に、1日のエネルギー必要量の25％を追加したもの。ショ糖が提供されます。 午後5時被験者は、筋肉、肝臓、心筋の脂質およびグリコーゲン含有量の食後1H / 13C MRS（7T）のためにMRセンターに戻されます。 心筋機能パラメータと腹部脂肪分布は、1H MRI (3T) によって再度評価されます。 |
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他の：前糖尿病患者
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研究参加者は、少なくとも10時間の一晩絶食した後、絶食状態で研究されます。
参加者は研究当日の朝にMRセンターに到着します。
午前6時30分から10時の間に、腹部脂肪組織の分布と組成、および心筋機能パラメータを評価するために1H MRI（3T）が実行されます。
1H/13C MRS 検査 (7T) は、心筋、骨格筋、肝臓の脂質含有量および組成、ならびにグリコーゲン含有量の測定のために実行されます。
さらに、ATP 合成とエネルギー代謝も評価されます。
すべてのボランティアは午前中に入院し、基礎的な 13C トレーサーの濃縮が評価されます。 午前8時(0 分) ソマトスタチン (-5 ～ 300 分: 0.1 μg·kg-1·min-1、UCB Pharma、ウィーン、オーストリア) およびインスリン (0 ～ 8 分: 80mU・min-1・m-2体表面積、8～300分：40mU・min-1・m-2体表面積）注入。 [1-13C]グルコース（40%w/w）を豊富に含むプライミング（0.2g・kg-1）可変ブドウ糖注入（20%w/v）により、血漿グルコースが上昇し、約180mg・dL-1に維持されます。 ）。 2 本目のカテーテルをもう一方の腕の前肘静脈に挿入し、グルコース、インスリン、c ペプチドを測定するために血液サンプルを採取します。 グルコース濃度は、グルコース分析装置を使用して 5 分ごとに直ちに分析されます。 心筋グリコーゲン濃度は、13C MRS を使用してクランプ前 (約 60 ～ 0 分) およびクランプ中の 90 分から 180 分に測定されます。 食事負荷試験 Petersen et al. による食事負荷試験。 （PNAS、Vol 104、2007）が実行されます。 MRI および MRS 検査の後、被験者は外来クリニックに戻され、そこで小さなポリエチレン カテーテルが肘前静脈に挿入され、1 時間ごとに採血されます。 午前10時30分と午後1時30分1日に必要なエネルギー（体重1kgあたり30kcal、炭水化物55％、タンパク質10％、脂肪35％）をすべて含む同じ量の液体高炭水化物食事2食に、1日のエネルギー必要量の25％を追加したもの。ショ糖が提供されます。 午後5時被験者は、筋肉、肝臓、心筋の脂質およびグリコーゲン含有量の食後1H / 13C MRS（7T）のためにMRセンターに戻されます。 心筋機能パラメータと腹部脂肪分布は、1H MRI (3T) によって再度評価されます。 |
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他の：身近な低カルシウム高カルシウム血症患者
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研究参加者は、少なくとも10時間の一晩絶食した後、絶食状態で研究されます。
参加者は研究当日の朝にMRセンターに到着します。
午前6時30分から10時の間に、腹部脂肪組織の分布と組成、および心筋機能パラメータを評価するために1H MRI（3T）が実行されます。
1H/13C MRS 検査 (7T) は、心筋、骨格筋、肝臓の脂質含有量および組成、ならびにグリコーゲン含有量の測定のために実行されます。
さらに、ATP 合成とエネルギー代謝も評価されます。
食事負荷試験 Petersen et al. による食事負荷試験。 （PNAS、Vol 104、2007）が実行されます。 MRI および MRS 検査の後、被験者は外来クリニックに戻され、そこで小さなポリエチレン カテーテルが肘前静脈に挿入され、1 時間ごとに採血されます。 午前10時30分と午後1時30分1日に必要なエネルギー（体重1kgあたり30kcal、炭水化物55％、タンパク質10％、脂肪35％）をすべて含む同じ量の液体高炭水化物食事2食に、1日のエネルギー必要量の25％を追加したもの。ショ糖が提供されます。 午後5時被験者は、筋肉、肝臓、心筋の脂質およびグリコーゲン含有量の食後1H / 13C MRS（7T）のためにMRセンターに戻されます。 心筋機能パラメータと腹部脂肪分布は、1H MRI (3T) によって再度評価されます。 |
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他の：1型糖尿病
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研究参加者は、少なくとも10時間の一晩絶食した後、絶食状態で研究されます。
参加者は研究当日の朝にMRセンターに到着します。
午前6時30分から10時の間に、腹部脂肪組織の分布と組成、および心筋機能パラメータを評価するために1H MRI（3T）が実行されます。
1H/13C MRS 検査 (7T) は、心筋、骨格筋、肝臓の脂質含有量および組成、ならびにグリコーゲン含有量の測定のために実行されます。
さらに、ATP 合成とエネルギー代謝も評価されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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心筋グリコーゲン含有量の変化
時間枠：ベースライン時と高血糖クランプの 3 時間目/午前中と午後 5 時食事負荷試験後
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心筋グリコーゲン含有量の評価のための 13C 磁気共鳴分光法: 局所的な 13C NMR スペクトルは、専用の蝶型 13C (15cm)/1H(21cm) 送信機/受信機を備えた 7T マグネトム MR システム (Siemens Healthcare、ドイツのエアランゲン) で取得されます。コイル（Stark Contrast、エアランゲン、ドイツ）を胸部の上または下に配置します。
最近導入された ISIS ベースまたは 1D CSI 位置特定スキームが適用されます。
絶対グリコーゲン濃度は、組織特異的スペクトルの C1 グリコーゲン ピーク (100.5 ppm) 積分値と、同一条件下で採取されたグリコーゲン標準の積分値を比較することによって定量化されます。
コイルの荷重とコイルの感応ボリュームの補正が行われます。
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ベースライン時と高血糖クランプの 3 時間目/午前中と午後 5 時食事負荷試験後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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心筋脂質組成の変化
時間枠：ベースライン時と高血糖クランプの 3 時間目/午前中と午後 5 時食事負荷試験後
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心筋脂質測定は、局所的な 1H MRS を使用して実行されます。
解剖学的イメージングは、水を抑制した点分解分光法シーケンス (エコー時間、TE = 30 ms、最小繰り返し時間 TR = 3 秒、NS = 64) をガイドするために使用されます。
関心のあるボリューム (VOI; 約
6 ～ 8 cm3) を心室中隔の上に置きます。 。
水抑制のない追加のスペクトル (NS= 2x 4) が内部基準として使用されます。
スペクトルは、実装された jMRUI ソフトウェア パッケージとして AMARES 時間領域ライン フィッティングを使用してオフラインで処理されます。
心筋脂質含有量は、処理されたスペクトルから、同じ VOI の非水抑制スペクトルからの水共鳴の強度に対する CH2 (1.25 ppm) および CH3 (0.8 ～ 0.9 ppm) グループの共鳴の強度の比として決定されます。
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ベースライン時と高血糖クランプの 3 時間目/午前中と午後 5 時食事負荷試験後
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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肝臓と骨格筋の脂質含有量/組成の変化
時間枠：ベースライン時と高血糖クランプの 3 時間目/午前中と午後 5 時食事負荷試験後
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肝臓の脂質含有量は、私たちの研究グループが発表した局所的な単一ボクセル 1H MRS を使用して評価されます。 PRESS シーケンス (VOI= 3×3×3 cm3、TE= 30、50、70、120 ミリ秒、各 TE の NA= 4) データ収集は、反復的な 1 回の呼吸停止中に実行されます。 筋細胞内脂質含有量の STEAM シーケンス (VOI= 12x12x12 mm3; TE= 20 ms; TR= 4 秒、NA= 16) のデータ取得は、ヒラメ筋および前脛骨筋に位置する 2 つの対象ボリュームで実行されます。 脂質含有量は、個々のスピン-スピン緩和補正後のメチレンおよびメチル共鳴の合計面積と水の面積の比から、組織全体のMRS信号(水+メチレン+メチル)のパーセントとして計算されます。 |
ベースライン時と高血糖クランプの 3 時間目/午前中と午後 5 時食事負荷試験後
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肝臓のエネルギー代謝/ATP合成の違い
時間枠：ベースライン
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ATP 合成は 31P MRS を使用して評価されます。
1 型および 2 型糖尿病患者、前糖尿病のインスリン抵抗性被験者とインスリン感受性の対照者が比較されます。
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ベースライン
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Michael Krebs, Prof MD、Medical University of Vienna, Department of Internal Medicine III, Division of Endocrinology and Metabolism
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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