糖耐量受损和钙敏感受体突变患者的脂质和糖原代谢 (RISC_7T)
糖耐量受损或 2 型糖尿病和钙敏感受体突变患者的心肌脂质和糖原代谢及心功能 - 横断面磁共振波谱和成像研究
背景：
2 型糖尿病是心血管疾病和心力衰竭的主要危险因素，部分原因是糖尿病性心肌病。 然而，细胞内脂质积累与（心肌）功能障碍之间的关联可能比最初想象的更为复杂。 最近的研究表明，不是脂肪本身，而是饱和或不饱和脂肪酸的含量可能预测心脏脂肪变性和心肌功能障碍的发展。
此外，糖尿病患者的骨骼肌和肝糖原代谢受损。 来自动物实验的数据表明心肌糖原储存在缺血预适应中的相关作用。 由于方法学的限制，目前缺少关于人类心肌糖原储存和心肌脂质组成的数据。
假设：
除了心肌中的总异位脂质沉积外，心肌脂质组成，即饱和和不饱和脂肪酸的相对丰度，以及心肌糖原代谢受损可能在导致糖尿病性心肌病的心脏脂肪毒性的发展中起重要作用。
CaSR 基因/FHH 杂合子失活突变患者的胰腺内分泌功能和心肌形态和功能发生改变。
目标：
- 心肌的代谢虚拟活检用于鉴定细胞内脂质成分和心肌糖原代谢的特定模式作为代谢性心肌病的可能关键决定因素
- 与钙敏感受体突变患者相比，2 型糖尿病不同发展阶段的心肌、骨骼肌、肝脏和脂肪组织之间代谢相互作用的特征
方法：
- 1H/13C 和 31P 磁共振波谱和成像，用于测量心肌、骨骼和肝脏脂质和糖原含量、腹部脂肪组织分布和组成、ATP 合成和心肌功能参数
- 混合膳食耐受性测试，以追踪餐后底物在胰岛素敏感组织（心肌、骨骼肌、肝脏、脂肪组织）之间的分配。
- 高胰岛素高血糖葡萄糖钳夹 (HHC)，用稳定同位素 [1-13C] 葡萄糖富集输注葡萄糖，以追踪循环葡萄糖与心肌糖原的结合
在健康的胰岛素敏感志愿者、糖耐量受损的糖尿病前期胰岛素抵抗志愿者、健康受试者、患有 2 型糖尿病的患者、患有 1 型糖尿病的患者和钙敏感受体杂合子突变的患者中。
研究概览
地位
详细说明
背景：
2 型糖尿病是心血管疾病和心力衰竭的主要危险因素，部分原因是糖尿病性心肌病。 骨骼肌和肝脏中的异位细胞内脂质积累和糖原代谢受损，与胰岛素抵抗受试者和糖尿病患者的代谢障碍密切相关。 最近的证据表明，增加的心肌脂质积累可能通过直接毒性作用（脂毒性）促进心肌功能障碍的发展。 然而，细胞内脂质积累与（心肌）功能障碍之间的关联可能比最初想象的更为复杂。 最近的研究表明，不是脂肪本身，而是饱和或不饱和脂肪酸的含量可能预测心脏脂肪变性和心肌功能障碍的发展。
此外，作为糖原储存在肌肉细胞中的碳水化合物可作为收缩肌肉的现成能量供应。 糖尿病患者的骨骼肌和肝糖原代谢受损。 来自动物实验的数据表明心肌糖原储存在缺血预适应中的相关作用。 由于方法学的限制，目前缺少关于人类心肌糖原储存和心肌脂质组成的数据。
- 钙敏感受体 (CaSR) 基因中的杂合子遗传性失活突变导致常见的低尿钙性高钙血症 (FHH)，表现为血浆 Ca 和甲状旁腺激素浓度轻度升高，而尿 Ca 排泄量过低。 然而，除甲状旁腺外，CaSR 还在多种组织中表达，包括内分泌胰腺和心脏。 目前尚不清楚 FHH 患者的胰腺内分泌功能或心肌形态和/或功能是否发生改变。
- 改变的肝脏能量代谢可能在 2 型糖尿病的发展中起重要作用。 此外，在 1 型糖尿病中，缺乏通过门静脉向肝脏输送胰岛素可能会改变肝脏 ATP 的合成。 因此，我们的目标是用 MRS 非侵入性地研究肝脏能量代谢。
假设：
除了心肌中的总异位脂质沉积外，心肌脂质组成，即饱和和不饱和脂肪酸的相对丰度，以及心肌糖原代谢受损可能在导致糖尿病性心肌病的心脏脂肪毒性的发展中起重要作用。
CaSR 基因/FHH 杂合子失活突变患者的胰腺内分泌功能和心肌形态和功能发生改变。
T1DM 中肝脏和心脏的脂质和能量代谢发生改变。
目标：
- 心肌的代谢虚拟活检用于鉴定细胞内脂质成分和心肌糖原代谢的特定模式作为代谢性心肌病的可能关键决定因素
- 与钙敏感受体突变患者相比，2 型糖尿病不同发展阶段的心肌、骨骼肌、肝脏和脂肪组织之间代谢相互作用的特征
方法：
- 1H/13C 和 31P 磁共振波谱 (MRS) 和成像 (MRI)，用于测量心肌、骨骼和肝脏脂质和糖原含量、腹部脂肪组织分布和组成、ATP 合成和心肌功能参数
- 混合膳食耐受性测试，以追踪餐后底物在胰岛素敏感组织（心肌、骨骼肌、肝脏、脂肪组织）之间的分配。
- 高胰岛素高血糖葡萄糖钳夹 (HHC)，用稳定同位素 [1-13C] 葡萄糖富集输注葡萄糖，以追踪循环葡萄糖与心肌糖原的结合
在健康的胰岛素敏感志愿者、糖耐量受损的糖尿病前期胰岛素抵抗志愿者、健康受试者、患有 2 型糖尿病、1 型糖尿病的患者和钙敏感受体杂合子突变的患者中。
关联：
尽管对心血管危险因素进行了强化治疗，但心脏病仍然是糖尿病患者死亡的主要原因。 因此，阐明将受损的脂质和/或糖原代谢和能量稳态与心力衰竭的发展联系起来的机制对于开发新的治疗策略似乎至关重要。 此外，肝脂肪变性在肝病的治疗中起着具有挑战性的新兴作用，因此迫切需要进一步了解各种内分泌疾病中的肝脏能量代谢。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习地点
-
-
-
Vienna、奥地利、1090
- 招聘中
- Medical University of Vienna, Department of Internal Medicine III
-
接触：
- Michael Krebs, Prof. MD
- 邮箱：michael.krebs@meduniwien.ac.at
-
首席研究员：
- Michael Krebs, Prof. MD
-
副研究员：
- Peter Wolf, MD
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
2 型 DM 患者的纳入标准：
- HbA1c：7.0-8.0%，
- 男女，
- 年龄<90岁，
- 没有胰岛素治疗，
- 肝功能正常（转氨酶 <2 x 正常值），
- 无晚期糖尿病并发症（增生。 视网膜病变、神经病变、肌酸酐 <1.5 mg/dl)，
- 女性绝经前患者：滤泡=1。 月经周期的阶段，
- 没有冠状动脉疾病的证据（心电图、病史、症状）。
健康对照的排除标准：
- 年龄 <18 / >90a,
- 血脂异常（血清总胆固醇 > 220 mg/dl，甘油三酯 > 150 mg/dl，LDL 胆固醇 > 130 mg/dl），
- 动脉高血压，
- 心血管疾病，
- 甲状腺疾病，
- 出血性疾病，
- 可能影响葡萄糖或脂质代谢的药物。
CaSR 集体的纳入标准：
• CaSR 基因中具有遗传特征的杂合子突变
一般排除标准是：
- 对核磁共振检查有害的金属装置或其他磁性材料在受试者体内或体表 [心脏起搏器、脑（动脉瘤）夹、神经刺激器、电极、耳植入物、冠状动脉旁路移植术后（心外膜起搏导线）、阴茎植入物、彩色隐形眼镜、通过皮肤输送药物的贴片、螺旋弹簧宫内节育器、用于血栓的血管过滤器、正畸牙套、脊髓分流器或心室分流器、任何金属植入物（杆、关节、板、针、螺钉、钉子、或夹子），栓塞线圈，或体内的任何金属碎片或弹片]。
- 体重指数 > 35 公斤/平方米
- 幽闭恐惧症倾向
- 严重的甲状腺或肝脏疾病
- 研究前 2 周内的任何急性疾病
- 研究前 30 天内献血
- 怀孕
- 恶性肿瘤、自身免疫性疾病
- 艾滋病、艾滋病毒、传染性肝炎
- 血浆转氨酶升高 > 3 倍
- 临床相关的贫血
- 神经系统疾病
- 凝血障碍
- 严重血脂异常（血清甘油三酯 > 400 mg/dl，胆固醇 > 300 mg/dl）
- 动脉高血压 (RR > 180/100 mm Hg)
- 临床相关的心血管疾病
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
其他：2 型糖尿病
|
研究参与者将在禁食至少 10 小时后的禁食状态下进行研究。
参与者将在研究的上午到达 MR 中心。
上午 6:30 至 10:00 将进行 1H MRI（3T）评估腹部脂肪组织分布和成分以及心肌功能参数。
将进行 1H/13C MRS 检查 (7T) 以测量心肌、骨骼肌和肝脏的脂质含量和成分以及糖原含量。
此外，还将评估 ATP 合成和能量代谢。
所有志愿者将在早上入院，并将评估基础 13C 示踪剂富集情况。 上午 8:00 （0 分钟）将通过生长抑素（-5-300 分钟：0.1 µg·kg-1·min-1，UCB Pharma，维也纳，奥地利）和胰岛素（0-8 分钟： 80 mU·min-1·m-2体表面积；8 -300 min：40 mU·min-1·m-2体表面积）输液。 通过启动 (0.2 g·kg-1)-可变葡萄糖输注 (20%w/v) 富含 [1-13C] 葡萄糖 (40%w/w)，血浆葡萄糖将升高并维持在 ~180 mg·dL-1 ). 第二根导管将被放置到另一只手臂的肘前静脉和血液样本中，用于测量葡萄糖、胰岛素和 c 肽。 使用葡萄糖分析仪每 5 分钟立即分析一次葡萄糖浓度。 心肌糖原浓度将在钳夹前（-60 - 0 分钟）和钳夹期间使用 13C MRS 测量 90 分钟至 180 分钟。 |
|
其他：胰岛素敏感志愿者
|
研究参与者将在禁食至少 10 小时后的禁食状态下进行研究。
参与者将在研究的上午到达 MR 中心。
上午 6:30 至 10:00 将进行 1H MRI（3T）评估腹部脂肪组织分布和成分以及心肌功能参数。
将进行 1H/13C MRS 检查 (7T) 以测量心肌、骨骼肌和肝脏的脂质含量和成分以及糖原含量。
此外，还将评估 ATP 合成和能量代谢。
所有志愿者将在早上入院，并将评估基础 13C 示踪剂富集情况。 上午 8:00 （0 分钟）将通过生长抑素（-5-300 分钟：0.1 µg·kg-1·min-1，UCB Pharma，维也纳，奥地利）和胰岛素（0-8 分钟： 80 mU·min-1·m-2体表面积；8 -300 min：40 mU·min-1·m-2体表面积）输液。 通过启动 (0.2 g·kg-1)-可变葡萄糖输注 (20%w/v) 富含 [1-13C] 葡萄糖 (40%w/w)，血浆葡萄糖将升高并维持在 ~180 mg·dL-1 ). 第二根导管将被放置到另一只手臂的肘前静脉和血液样本中，用于测量葡萄糖、胰岛素和 c 肽。 使用葡萄糖分析仪每 5 分钟立即分析一次葡萄糖浓度。 心肌糖原浓度将在钳夹前（-60 - 0 分钟）和钳夹期间使用 13C MRS 测量 90 分钟至 180 分钟。 根据 Petersen 等人的膳食耐受性测试膳食耐受性测试。 (PNAS, Vol 104, 2007) 将执行。 MRI 和 MRS 检查后，受试者将返回我们的门诊诊所，在那里将小聚乙烯导管插入肘前静脉，每小时进行一次血液采样。 上午 10:30 和下午 1:30两份相同份量的高碳水化合物液态餐，包含每日所需的所有能量（30 kcal/kg 体重；55% 的碳水化合物、10% 的蛋白质和 35% 的脂肪），并在表格中添加额外的 25% 的每日能量需求将供应蔗糖。 下午 5 点受试者将返回 MR - 肌肉、肝脏和心肌脂质和糖原含量的餐后 1H/13C MRS (7T) 中心。 将通过 1H MRI (3T) 再次评估心肌功能参数和腹部脂肪分布。 |
|
其他：糖尿病前期受试者
|
研究参与者将在禁食至少 10 小时后的禁食状态下进行研究。
参与者将在研究的上午到达 MR 中心。
上午 6:30 至 10:00 将进行 1H MRI（3T）评估腹部脂肪组织分布和成分以及心肌功能参数。
将进行 1H/13C MRS 检查 (7T) 以测量心肌、骨骼肌和肝脏的脂质含量和成分以及糖原含量。
此外，还将评估 ATP 合成和能量代谢。
所有志愿者将在早上入院，并将评估基础 13C 示踪剂富集情况。 上午 8:00 （0 分钟）将通过生长抑素（-5-300 分钟：0.1 µg·kg-1·min-1，UCB Pharma，维也纳，奥地利）和胰岛素（0-8 分钟： 80 mU·min-1·m-2体表面积；8 -300 min：40 mU·min-1·m-2体表面积）输液。 通过启动 (0.2 g·kg-1)-可变葡萄糖输注 (20%w/v) 富含 [1-13C] 葡萄糖 (40%w/w)，血浆葡萄糖将升高并维持在 ~180 mg·dL-1 ). 第二根导管将被放置到另一只手臂的肘前静脉和血液样本中，用于测量葡萄糖、胰岛素和 c 肽。 使用葡萄糖分析仪每 5 分钟立即分析一次葡萄糖浓度。 心肌糖原浓度将在钳夹前（-60 - 0 分钟）和钳夹期间使用 13C MRS 测量 90 分钟至 180 分钟。 根据 Petersen 等人的膳食耐受性测试膳食耐受性测试。 (PNAS, Vol 104, 2007) 将执行。 MRI 和 MRS 检查后，受试者将返回我们的门诊诊所，在那里将小聚乙烯导管插入肘前静脉，每小时进行一次血液采样。 上午 10:30 和下午 1:30两份相同份量的高碳水化合物液态餐，包含每日所需的所有能量（30 kcal/kg 体重；55% 的碳水化合物、10% 的蛋白质和 35% 的脂肪），并在表格中添加额外的 25% 的每日能量需求将供应蔗糖。 下午 5 点受试者将返回 MR - 肌肉、肝脏和心肌脂质和糖原含量的餐后 1H/13C MRS (7T) 中心。 将通过 1H MRI (3T) 再次评估心肌功能参数和腹部脂肪分布。 |
|
其他：熟悉的低钙血症患者
|
研究参与者将在禁食至少 10 小时后的禁食状态下进行研究。
参与者将在研究的上午到达 MR 中心。
上午 6:30 至 10:00 将进行 1H MRI（3T）评估腹部脂肪组织分布和成分以及心肌功能参数。
将进行 1H/13C MRS 检查 (7T) 以测量心肌、骨骼肌和肝脏的脂质含量和成分以及糖原含量。
此外，还将评估 ATP 合成和能量代谢。
根据 Petersen 等人的膳食耐受性测试膳食耐受性测试。 (PNAS, Vol 104, 2007) 将执行。 MRI 和 MRS 检查后，受试者将返回我们的门诊诊所，在那里将小聚乙烯导管插入肘前静脉，每小时进行一次血液采样。 上午 10:30 和下午 1:30两份相同份量的高碳水化合物液态餐，包含每日所需的所有能量（30 kcal/kg 体重；55% 的碳水化合物、10% 的蛋白质和 35% 的脂肪），并在表格中添加额外的 25% 的每日能量需求将供应蔗糖。 下午 5 点受试者将返回 MR - 肌肉、肝脏和心肌脂质和糖原含量的餐后 1H/13C MRS (7T) 中心。 将通过 1H MRI (3T) 再次评估心肌功能参数和腹部脂肪分布。 |
|
其他：1型糖尿病
|
研究参与者将在禁食至少 10 小时后的禁食状态下进行研究。
参与者将在研究的上午到达 MR 中心。
上午 6:30 至 10:00 将进行 1H MRI（3T）评估腹部脂肪组织分布和成分以及心肌功能参数。
将进行 1H/13C MRS 检查 (7T) 以测量心肌、骨骼肌和肝脏的脂质含量和成分以及糖原含量。
此外，还将评估 ATP 合成和能量代谢。
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
心肌糖原含量的变化
大体时间：在基线和高血糖钳夹的第三个小时/早上和下午 5 点饭后耐受性测试
|
用于评估心肌糖原含量的 13C 磁共振波谱：将在具有专用蝴蝶形 13C (15cm)/1H(21cm) 发射器/接收器的 7T Magnetom MR 系统（Siemens Healthcare，Erlangen Germany）中获得局部 13C NMR 谱线圈 (Stark Contrast, Erlangen, Germany) 放置在胸部上方或下方。
将应用最近引入的基于 ISIS 或 1D CSI 定位方案。
绝对糖原浓度将通过比较组织特异性光谱的 C1 糖原峰 (100.5 ppm) 积分与在相同条件下获取的糖原标准的积分来量化。
将执行线圈加载和线圈敏感体积的校正。
|
在基线和高血糖钳夹的第三个小时/早上和下午 5 点饭后耐受性测试
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
心肌脂质成分的变化
大体时间：在基线和高血糖钳夹的第三个小时/早上和下午 5 点饭后耐受性测试
|
将使用局部 1H MRS 进行心肌脂质测量。
解剖成像将用于指导水抑制点分辨光谱序列（回波时间，TE= 30 ms；最小重复时间 TR= 3 s；NS=64）。
感兴趣的体积（VOI；约。
6 - 8 cm3) 将放置在室间隔上。 .
没有水抑制的附加光谱 (NS= 2x 4) 将用作内部参考。
光谱将使用 AMARES 时域线拟合作为已实施的 jMRUI 软件包进行离线处理。
心肌脂质含量将从处理后的光谱确定为 CH2 (1.25 ppm) 和 CH3 (0.8-0.9 ppm) 基团共振的强度与来自相同 VOI 的非水抑制光谱的水共振强度的比率。
|
在基线和高血糖钳夹的第三个小时/早上和下午 5 点饭后耐受性测试
|
其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
肝脏和骨骼肌中脂质含量/组成的变化
大体时间：在基线和高血糖钳夹的第三个小时/早上和下午 5:00饭后耐受性测试
|
将使用我们研究组发布的局部单体素 1H MRS 评估肝脂质含量。 PRESS 序列（VOI= 3×3×3 cm3；TE= 30、50、70、120 ms；每个 TE 的 NA= 4）数据采集将在重复的单次屏气期间进行。 对于肌细胞内脂质含量 STEAM 序列（VOI= 12x12x12 mm3；TE= 20 ms；TR= 4 秒，NA= 16），将在位于比目鱼肌和胫骨前肌的两个感兴趣体积中进行数据采集。 脂质含量将根据亚甲基和甲基共振总面积与水的总面积之比计算，在单独的自旋-自旋弛豫校正后作为总组织 MRS 信号（水 + 亚甲基 + 甲基）的百分比。 |
在基线和高血糖钳夹的第三个小时/早上和下午 5:00饭后耐受性测试
|
|
肝脏能量代谢/ATP合成的差异
大体时间：基线
|
ATP 合成将使用 31P MRS 进行评估。
将比较 1 型和 2 型糖尿病患者，以及糖尿病前期胰岛素抵抗受试者和胰岛素敏感对照组
|
基线
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Michael Krebs, Prof MD、Medical University of Vienna, Department of Internal Medicine III, Division of Endocrinology and Metabolism
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.