2型糖尿病（LYDIA）の若年成人におけるリラグルチドの効果 (LYDIA)

若者のT2DM

2 型糖尿病は伝統的に高齢者に関連しており、1 型糖尿病 (1 型糖尿病) は若年層で優勢です。 この伝統的なプロファイルは、過去数十年で劇的に変化しました。先進国の若年層に見られる肥満レベルと座りがちなライフスタイルの急激な上昇により、若年成人と若者の T2DM の有病率が最大 10 倍に増加しました [7]。 2 型糖尿病はかつて 40 歳未満の人ではまれでしたが、最近、2 型糖尿病がこの年齢層のレスターとシェフィールドのセンターで登録された糖尿病の全症例の最大 20% を占めることが最近示されました [8]。 さらに心配なのは、40 歳未満の小さなコホート (n = 445) を含む大規模な集団ベースのスクリーニング研究である国際的な ADDITION 研究 [9] のレスター部門のサブ分析、および進行中の NPRI-MRC です。リスクの高い若年成人を対象とした研究では、40 歳未満の未診断の 2 型糖尿病の有病率は、使用される診断基準に応じて 2 ～ 4% であり、家族歴または肥満 (報告されていない観察結果) のある人では 5% 以上であることが示唆されています。 ヘルスケア政策と研究の焦点は、2 型糖尿病のプロファイルが若年層に向けて大幅に変化したことに遅れをとっています。 たとえば、NHS の健康診断プログラムは 40 歳以上の人を対象としていますが、NICE ガイダンスに情報を提供するために使用されてきた以前の自己管理、ライフスタイル、および薬学的介入は、50 歳から 70 歳のグループで実施されてきました。

若年層における 2 型糖尿病の臨床的負担

若年成人および若者における 2 型糖尿病の発症は、高齢者で観察される疾患プロファイルを拡大する極端な表現型を表しています。 たとえば、40 歳未満で 2 型糖尿病と診断された人は、クラス II またはクラス III の肥満 (35 kg/m2 以上) に分類される可能性が高く、家族に 2 型糖尿病の家族歴があり、座りっぱなしの生活を送り、少数民族である [ 7]。 特に懸念されるのは、若年成人における 2 型糖尿病の発症が、心血管疾患、特に冠状動脈性心疾患のリスクの劇的な上昇と関連していることです。 たとえば、2 型糖尿病の若年成人における大血管合併症のリスクは、対照群と比較して、他の 2 型糖尿病患者と比較して 2 倍高いことが示されています (それぞれ HR 7.9 対 3.8)[10]。 心筋梗塞 (MI) は、最も一般的な大血管の転帰であることが判明しました。 2型糖尿病の若年成人が心筋梗塞を発症する危険性は、対照被験者よりも14倍高かった[10]。 対照的に、2 型糖尿病の高齢者は、対照被験者と比較して、心筋梗塞を発症するリスクが 4 倍未満でした。 2 型糖尿病の若者の死亡率は 9 年間で 9% にも達したと報告されている [11]。 したがって、2 型糖尿病の若い人は、糖尿病の持続期間が短いにもかかわらず、1 型糖尿病の同輩よりも合併症率が高く、この病気の攻撃的な性質を強調しています。

私たちのグループは最近、若い成人 (18 ～ 40 歳) の 2 型糖尿病に関連する生化学的および心臓の異常を解明することを目的とした、Medical Research Council (MRC) の資金提供を受けた研究を完了しました。 この研究では、2 型糖尿病と診断された 20 人の若年成人 (18 歳から 40 歳) と、同年齢の代謝的に健康な肥満および痩せた対照者 20 人を募集しました (論文は準備中です)。 心臓の構造と機能は、最先端のタグ付き心臓 MRI イメージングによって評価されました。 この研究からの最も顕著な発見は、肥満およびやせた対照の両方と比較して、T2DM の拡張機能障害が大きいという証拠でした。 具体的には、左心室 (LV) 拡張機能の高感度尺度である拡張終期ストレイン率のピークは、T2DM コホートで平均値 1.27 s-1 でした (正常範囲の下限は 1.3 s-1 と定義されています)。これは、肥満の対照よりも 20% 低く、やせた対照よりも 30% 低かった。 この発見は、心エコー検査を使用して 150 人を超える 2 型糖尿病の青年および若年成人の心機能と構造を、肥満および痩せた対照と比較して評価した大規模な研究と一致しています。この研究では、拡張機能障害が痩せ型から肥満型に、肥満型から 2 型糖尿病型に減少したことが報告されています。 したがって、これらの研究は、比較的若い年齢で 2 型糖尿病の期間が短いにもかかわらず、前臨床の拡張機能障害が 2 型糖尿病の若年成人にすでに現れていることを示唆しています。 この所見は臨床的に非常に関連性が高く、2 型糖尿病で観察される心血管疾患のリスクが高いことは、これらの患者が心不全の素因となる拡張機能障害によって主に特徴付けられることを示唆しています [12,13]。 たとえば、慢性心不全の全症例の 50% で駆出率が維持されています [12,13]。 したがって、血糖コントロールと拡張期心機能の両方をターゲットとする治療戦略は、2 型糖尿病の若年成人に非常に望ましいものです。

GLP-1 療法

2 型糖尿病の管理における従来の治療法は、インスリンの分泌、作用、および利用可能性を高めることに重点を置いてきました。 しかし、これらのアプローチは血糖値の管理には成功していますが、心筋梗塞の発生率を下げる効果はわずかであり、低血糖、骨折、うっ血性心不全、体重増加などの多くの有害な副作用を伴います。そして、いくつかの分析では、死亡率が増加しました[14]。 したがって、高血糖と心血管疾患を同時に標的とする新しい治療法の開発は、主要な優先事項です。 最近承認された 2 つのクラスのインクレチンベースの治療法、グルカゴン様ペプチド -1 (GLP-1) 類似体とジペプチジルペプチダーゼ -4 (DPP-4) 阻害剤は、これらの分野で有望です。 どちらのクラスも、インクレチン受容体シグナル伝達、特に GLP-1 の増強を通じて作用を発揮します。

In vivo GLP-1 は主に遠位空腸、回腸、結腸の L 細胞から分泌されます。 空腹状態では低い基礎レベルが分泌されますが、レベルは食物の摂取に反応して急速かつ一時的に増加します。分泌促進物質には主要な主要栄養素、特にグルコースが含まれます。 内因性 GLP-1 は、酵素 DPP-4 による急速な分解の後、わずか 1 ～ 2 分の短い半減期を持ちます [15]。

GLP-1 受容体は、膵臓、胃の内壁、腸、脳、心臓を含む全身に広がっています。 GLP-1受容体の広範な分布は、多面的効果の多様性をサポートしています。 食欲調節への直接的な影響以外に、GLP-1 の最も広く研究されている作用は、グルコース レベルの恒常性に関するものです。 GLP-1 は、グルコース依存性マナーでインスリン分泌を刺激し (したがって、低血糖のリスクを制限する)、グルコース刺激によるインスリン遺伝子の転写と生合成を促進することが知られています [14]。 また、膵臓のベータ細胞に栄養効果をもたらす可能性があります。 これらのグルコース依存効果を考慮して、GLP-1 療法は T2DM の管理における治療戦略として開発されました。 天然の GLP-1 は半減期が短いため、DPP-4 の作用を阻害してインクレチン ホルモンの自然発生レベルを増加させる治療法、または抗炎症性 GLP-1 類似体の静脈内投与による治療法が中心に展開されてきました。 DPP-4の作用。 DPP-4阻害剤とは対照的に、GLP-1類似体は超生理学的レベルで投与できるため、より深刻な受容体活性化と生物学的効果につながります。 これは特に減量に関連して当てはまり、GLP-1 類似体は大幅な減量を直接誘発することが示されており、肥満レベルが高いほど大きな効果が見られます。 対照的に、DPP-4 阻害剤は体重中立のように見えます。

シタグリプチン ビルダグリプチンやリナグリプチンなどの DPP-4 阻害剤と、リラグルチドやエクセナチドなどの GLP-1 阻害剤はいずれも、英国内で 2 型糖尿病の管理に使用するための認可を受けています。

リラグルチドは、最近承認された GLP-1 アナログ療法であり、血糖効果と減量の点で最も有望です。 Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD) 研究では、1 つまたは複数の OAD と組み合わせて使用​​すると、1 日 1.2 または 1.8 mg のリラグルチドの用量で HbA1c が大幅に減少することが実証されています (平均 HbA1c 減少: 1.0-1.5%)。 [16-22]。 空腹時血漿グルコース (FPG) および食後血漿グルコース (PPG) レベルの臨床的に重要な減少も、リラグルチド治療後に十分に記録されています (平均 FPG 減少: 1.2 および 1.8 mg で -1.6 ～ 2.2 mmol/l および 1.55 ～ 2.4 mmol/l)。リラグルチド、それぞれ [16-23]; 平均 PPG 減少: 1.2 および 1.8 mg リラグルチドで、それぞれ 2.3-2.6 および 1.81-2.7 mmol/l [16-19])。 リラグルチドは、認可された他の GLP-1 類似体や DPP-4 阻害剤と比較して、血糖コントロールに優れた効果があることも証明されています [20,21]。

改善された血糖コントロールに加えて、リラグルチドは減量の誘発と血圧の低下にも効果的です. リラグルチドの両方の用量で、少なくとも 1 kg の平均体重減少が明らかでした (1.2 mg で -1.0 から -2.9 kg、1.8 mg で -1.8 から -3.4 kg) [17-21]。 体重の大幅な減少は、肥満度が高い患者ほど示されました [23]。 さらに、1 日 2.4 mg 以上の用量で使用すると、リラグルチドはオルリスタットよりも体重に大きな影響を与えることが示されています [24]。 6 mmHg までの収縮期血圧の平均低下も報告されています [22]。

GLP-1 アナログ療法 血圧と心拍数

リラグルチドによる観察された収縮期血圧の最大 6 mmHg の低下は、グルコース低下効果とは無関係に心血管イベント発生率を 15 ～ 25% 低下させると予想される [25]。 GLP-1 受容体非依存性一酸化窒素媒介血管拡張経路がこれに関与しており、内皮機能、腎ナトリウム排泄および PAI-1 (プラスミノーゲン活性化因子阻害剤) に対するその他の潜在的に有益な心血管効果が関与しているという仮説が立てられています。 GLP-1 受容体の活性化は、筋細胞のグルコース取り込みを刺激するだけでなく、正の変時性および変力性応答を誘発する交感神経自律神経活動も誘発する可能性があります。 最近のレビューでは、これらの多面的作用が心血管イベントに有害な影響を及ぼさないことが示唆されていますが、この治療による安静時の心拍数のわずかな上昇の臨床的意義は現在不明です [26,27]。 Liraglutide は現在、ヨーロッパ、カナダ、日本、メキシコ、および米国での使用が認可されています。

GLP-1 アナログ療法と心機能

明らかに、GLP-1 アナログ療法のグルコースおよび体重低下特性から実質的な臨床効果が得られます。 しかし、新たな実験的証拠は、GLP-1 療法が全身のグルコース代謝とは無関係な特定の心臓保護効果を有することを示唆しています。 特に、内皮機能の改善とともに、GLP-1 治療は心臓の機能と構造に直接影響を与えることが示されています。 例えば、心不全/心筋症のラットおよびイヌモデルは、GLP-1投与が心拍出量の改善、左心室拡張末期容積の減少、および筋細胞アポトーシスの減少と関連していることを示しています[最近のレビューについては28、29を参照]。 さらに、GLP-1受容体を欠くマウスは、左室拡張機能障害、左室壁肥厚の増加、および左室収縮機能の障害を有することが報告された[30]。 限定的ではありますが、人間を対象とした研究により、GLP-1 治療と心臓の機能および構造との関連性が確認されています。 たとえば、GLP-1 療法の 5 週間後、12 人の慢性心不全患者が左室機能と運動能力を改善しました [31]。 同様に、72 時間の GLP-1 注入は、急性心筋梗塞の生存者における左室駆出率の改善と関連があり [32]、経皮的冠動脈インターベンション中に投与されたエクセナチドは、再灌流障害と梗塞サイズを減少させた [33]。 これらの研究は有望ではありますが、サンプル数が少なく無作為化されていない方法論によって制限されています。 しかし、いくつかのランダム化試験が最近発表されました。 ある研究では、経皮的冠動脈インターベンション後に 20 人の患者が GLP-1 または生理食塩水注入に無作為に割り付けられました。 GLP-1 は左室機能不全を改善することがわかった [34]。 別の無作為クロスオーバー研究では、GLP-1 療法が冠動脈疾患の 14 人の患者の左室機能を改善したことが示されました [35]。

上記の調査結果は非常に有望ですが、明白な心血管疾患のない高リスク集団の心機能を改善する GLP-1 療法の有効性に関するデータは不足しています。 この制限は、極端なレベルの肥満があり、潜在的な拡張機能障害を示す可能性が高い 2 型糖尿病の若い個人に特に関連しています。 したがって、GLP-1 療法が心機能障害の初期段階をどの程度改善できるかを調査する研究が必要です。

この研究の目的は、GLP-1 類似体であるリラグルチドが、2 型糖尿病の若年成人の左室拡張機能の改善につながるかどうかを判断することです。