Effets du liraglutide chez les jeunes adultes atteints de diabète de type 2 (LYDIA) (LYDIA)

DT2 chez le jeune

Le DT2 est traditionnellement associé à l'âge avancé, le diabète de type 1 (DT1) étant la forme dominante chez les populations plus jeunes. Ce profil traditionnel a radicalement changé au cours des deux dernières décennies; la forte augmentation des niveaux d'obésité et des modes de vie sédentaires observés dans les groupes d'âge plus jeunes dans les pays développés a entraîné une augmentation jusqu'à 10 fois de la prévalence du DT2 chez les jeunes adultes et les jeunes [7]. Alors que le DT2 était autrefois une rareté chez les moins de 40 ans, nous avons récemment montré que le DT2 représente désormais jusqu'à 20 % de tous les cas de diabète enregistrés dans les centres de Leicester et de Sheffield dans ce groupe d'âge [8]. Plus inquiétant, la sous-analyse du bras Leicester de l'étude internationale ADDITION [9], une vaste étude de dépistage basée sur la population qui a inclus une petite cohorte de moins de 40 ans (n ​​= 445), et une enquête NPRI-MRC en cours étude chez les jeunes adultes à haut risque, suggèrent que la prévalence du DT2 non diagnostiqué chez les moins de 40 ans est comprise entre 2 et 4 % selon les critères de diagnostic utilisés et supérieure à 5 % chez les personnes ayant des antécédents familiaux ou d'obésité (observations non rapportées). L'orientation de la politique et de la recherche en matière de soins de santé a pris du retard par rapport à ce changement substantiel du profil du DT2 vers les populations plus jeunes. Par exemple, le programme de bilans de santé du NHS cible les personnes de plus de 40 ans, tandis que les interventions antérieures d'autogestion, de mode de vie et pharmaceutiques qui ont été utilisées pour informer les conseils du NICE ont été menées dans des groupes âgés de 50 à 70 ans.

Fardeau clinique du DT2 chez les jeunes

L'apparition du DT2 chez les jeunes adultes et les jeunes représente un phénotype extrême qui amplifie le profil de la maladie observé chez les personnes âgées. Par exemple, les personnes diagnostiquées avec un DT2 de moins de 40 ans sont plus susceptibles d'être classées dans l'obésité de classe II ou de classe III (≥ 35 kg/m2), d'avoir des antécédents familiaux multigénérationnels de DT2, de mener une vie sédentaire et d'être d'origine ethnique minoritaire. 7]. Il est particulièrement préoccupant que l'apparition du DT2 chez les jeunes adultes soit associée à une augmentation spectaculaire du risque de maladie cardiovasculaire, en particulier de maladie coronarienne. Par exemple, il a été démontré que le risque de toute complication macrovasculaire chez les jeunes adultes atteints de DT2 par rapport aux témoins était deux fois plus élevé que chez les autres patients atteints de DT2 (HR 7,9 contre 3,8, respectivement) [10]. L'infarctus du myocarde (IM) s'est avéré être le résultat macrovasculaire le plus courant ; le risque de développer un IM chez les jeunes adultes atteints de DT2 était 14 fois plus élevé que chez les sujets témoins [10]. En revanche, les personnes âgées atteintes de DT2 avaient moins de quatre fois le risque de développer un IM par rapport aux sujets témoins. D'autres ont rapporté que le taux de mortalité chez les jeunes atteints de DT2 atteignait 9 % sur une période de 9 ans [11]. Les personnes plus jeunes atteintes de DT2 ont donc des taux de complications plus élevés que leurs pairs atteints de diabète de type 1, malgré une durée de diabète plus courte, soulignant la nature agressive de la maladie.

Notre groupe a récemment terminé une étude financée par le Medical Research Council (MRC) visant à élucider les anomalies biochimiques et cardiaques associées au DT2 chez les jeunes adultes (18 à 40 ans). L'étude a recruté 20 jeunes adultes (18 à 40 ans) atteints de DT2 diagnostiqué et 20 témoins obèses et maigres appariés selon l'âge (article en préparation). La structure et la fonction cardiaques ont été évaluées par une imagerie IRM cardiaque à la pointe de la technologie. La découverte la plus frappante de cette étude était la preuve d'un dysfonctionnement diastolique plus important dans le DT2 par rapport aux témoins obèses et maigres. Plus précisément, le taux de déformation diastolique maximale, une mesure très sensible de la fonction diastolique ventriculaire gauche (LV), avait une valeur moyenne de 1,27 s-1 dans la cohorte T2DM (la limite inférieure des plages normales a été définie comme 1,3 s-1) qui était de 20 % inférieur à celui des témoins obèses et de 30 % inférieur à celui des témoins maigres. Cette découverte est cohérente avec une étude plus vaste qui a utilisé l'échocardiographie pour évaluer la fonction et la structure cardiaques chez plus de 150 adolescents et jeunes adultes atteints de DT2 par rapport à des témoins obèses et maigres ; cette étude a rapporté que la dysfonction diastolique était réduite de maigre à obèse et d'obèse à DT2. Ces études suggèrent donc que la dysfonction diastolique préclinique est déjà manifeste chez les jeunes adultes atteints de DT2, malgré leur âge relativement jeune et la courte durée du diabète de type 2. Cette découverte est très pertinente sur le plan clinique et suggère que le risque élevé de maladie cardiovasculaire observé dans le DT2 est principalement caractérisé par un dysfonctionnement diastolique prédisposant ces patients à l'insuffisance cardiaque, avant un compromis systolique manifeste [12,13]. Par exemple, 50% de tous les cas d'insuffisance cardiaque chronique ont une fraction d'éjection préservée [12,13]. Par conséquent, des stratégies thérapeutiques ciblant à la fois le contrôle glycémique et la fonction cardiaque diastolique seraient hautement souhaitables chez les jeunes adultes atteints de DT2.

THÉRAPIE GLP-1

Les thérapies traditionnelles dans la gestion du DT2 se sont concentrées sur l'amélioration de la sécrétion, de l'action et de la disponibilité de l'insuline. Cependant, bien que ces approches aient réussi à gérer les taux de glycémie, elles n'ont eu que des avantages modestes dans la réduction des taux d'infarctus du myocarde et sont associées à un certain nombre d'effets secondaires délétères, notamment l'hypoglycémie, les fractures osseuses, l'insuffisance cardiaque congestive, la prise de poids, et, dans certaines analyses, une mortalité accrue [14]. Par conséquent, le développement de nouvelles thérapies ciblant simultanément l'hyperglycémie et les maladies cardiovasculaires est une priorité majeure. Deux classes de thérapies à base d'incrétines récemment approuvées, les analogues du glucagon like peptide -1 (GLP-1) et les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), se sont révélées prometteuses dans ces domaines. Les deux classes exercent leurs actions par la potentialisation de la signalisation des récepteurs des incrétines, en particulier le GLP-1.

Le GLP-1 in vivo est principalement sécrété par les cellules L du jéjunum distal, de l'iléon et du côlon. De faibles niveaux basaux sont sécrétés à jeun, cependant, les niveaux augmentent rapidement et de manière transitoire en réponse à l'ingestion de nourriture; les sécrétagogues comprennent les principaux macronutriments, en particulier le glucose. Le GLP-1 endogène a une courte demi-vie de seulement 1 à 2 minutes suite à une dégradation rapide par l'enzyme DPP-4 [15].

Les récepteurs GLP-1 sont répandus dans tout le corps, y compris dans le pancréas, la muqueuse de l'estomac, l'intestin, le cerveau et le cœur. La distribution étendue des récepteurs GLP-1 prend en charge une diversité d'effets pléiotropes. Outre l'effet direct sur la régulation de l'appétit, l'action la plus largement étudiée du GLP-1 concerne l'homéostasie des niveaux de glucose. Le GLP-1 est connu pour stimuler la sécrétion d'insuline de manière dépendante du glucose (limitant ainsi le risque d'hypoglycémie), ainsi que pour favoriser la transcription et la biosynthèse du gène de l'insuline stimulées par le glucose [14]. Il peut également avoir des effets trophiques sur les cellules bêta pancréatiques. Compte tenu de ces effets dépendants du glucose, les thérapies GLP-1 ont été développées comme stratégies de traitement dans la gestion du DT2. En raison de la courte demi-vie du GLP-1 natif, les thérapies se sont concentrées sur l'inhibition de l'action de la DPP-4 et donc sur l'augmentation des niveaux naturels d'hormones incrétines, ou sur l'administration intraveineuse d'analogues du GLP-1 qui sont résistants au action du DPP-4. Contrairement aux inhibiteurs de la DPP-4, les analogues du GLP-1 peuvent être administrés à des niveaux supra-physiologiques et ainsi conduire à une activation plus profonde des récepteurs et à des effets biologiques. Cela est particulièrement vrai en ce qui concerne la perte de poids, où il a été démontré que les analogues du GLP-1 induisent directement une perte de poids substantielle avec un effet plus important observé avec des niveaux d'obésité plus élevés. En revanche, les inhibiteurs de la DPP-4 semblent neutres en termes de poids.

Les deux inhibiteurs de la DPP-4, tels que la sitagliptine, la vildagliptine et la linagliptine, et le GLP-1, tels que le liraglutide et l'exénatide, sont autorisés à être utilisés dans la prise en charge du DT2 au Royaume-Uni.

Le liraglutide est la thérapie analogue du GLP-1 la plus récemment approuvée et la plus prometteuse en termes d'efficacité glycémique et de perte de poids. Les études sur l'effet et l'action du liraglutide dans le diabète (LEAD) ont démontré que lorsqu'elles sont utilisées en association avec un ou plusieurs ADO, des doses quotidiennes de 1,2 ou 1,8 mg de liraglutide réduisent significativement l'HbA1c (diminution moyenne de l'HbA1c : 1,0-1,5 %) [16-22]. Des diminutions cliniquement importantes de la glycémie à jeun (FPG) et de la glycémie postprandiale (PPG) ont également été bien documentées après le traitement par le liraglutide (diminution moyenne de la glycémie à jeun : -1,6 à 2,2 mmol/l et 1,55 à 2,4 mmol/l avec 1,2 et 1,8 mg Liraglutide, respectivement [16-23] ; diminution moyenne du PPG : 2,3-2,6 et 1,81-2,7 mmol/l avec 1,2 et 1,8 mg de Liraglutide, respectivement [16-19]). Le liraglutide s'est également avéré avoir des effets supérieurs sur le contrôle glycémique par rapport aux autres analogues du GLP-1 et aux inhibiteurs de la DPP-4 autorisés [20,21].

En plus d'améliorer le contrôle glycémique, le liraglutide est également efficace pour induire une perte de poids et réduire la tension artérielle. Des réductions moyennes de poids corporel d'au moins 1 kg étaient apparentes avec les deux doses de Liraglutide (-1,0 à -2,9 kg avec 1,2 mg ; -1,8 à -3,4 kg avec 1,8 mg) [17-21]. Des diminutions plus importantes du poids corporel ont été présentées par les patients ayant une adiposité plus élevée [23]. De plus, lorsqu'il est utilisé à des doses quotidiennes de 2,4 mg ou plus, il a été démontré que le liraglutide a un effet plus important sur le poids corporel que l'orlistat [24]. Des réductions moyennes de la pression artérielle systolique allant jusqu'à 6 mmHg ont également été rapportées [22]

THÉRAPIE ANALOGIQUE GLP-1 PRESSION ARTÉRIELLE ET FRÉQUENCE CARDIAQUE

Une réduction de la pression artérielle systolique observée jusqu'à 6 mmHg avec le liraglutide devrait entraîner une réduction de 15 à 25 % du taux d'événements cardiovasculaires, indépendamment de tout effet hypoglycémiant [25]. On suppose qu'une voie vasodilatatrice médiée par l'oxyde nitrique indépendante du récepteur GLP-1 est responsable de cela, ainsi que d'autres effets cardiovasculaires potentiellement bénéfiques sur la fonction endothéliale, l'excrétion rénale de sodium et le PAI-1 (inhibiteur de l'activateur du plasminogène). L'activation du récepteur GLP-1 peut également induire une activité autonome sympathique qui stimule l'absorption du glucose par les myocytes et provoque une réponse chronotrope et inotrope positive. Bien que des revues récentes suggèrent que ces actions pléiotropiques n'ont pas d'effet néfaste sur les événements cardiovasculaires, la signification clinique d'une légère élévation de la fréquence cardiaque au repos avec ce traitement n'est actuellement pas claire [26,27]. Le liraglutide est désormais autorisé à être utilisé en Europe, au Canada, au Japon, au Mexique et aux États-Unis.

THÉRAPIE ANALOGIQUE GLP-1 ET FONCTION CARDIAQUE

De toute évidence, des avantages cliniques substantiels découlent des propriétés de réduction du glucose et du poids de la thérapie par analogue du GLP-1. Cependant, des preuves expérimentales émergentes suggèrent que la thérapie au GLP-1 a des effets cardioprotecteurs spécifiques qui sont indépendants du métabolisme du glucose dans tout le corps. En particulier, parallèlement aux améliorations de la fonction endothéliale, il a été démontré que le traitement au GLP-1 a des effets directs sur la fonction et la structure cardiaques. Par exemple, des modèles rats et canins d'insuffisance cardiaque/cardiomyopathie ont démontré que l'administration de GLP-1 est associée à une amélioration du débit cardiaque, à une diminution du volume télédiastolique ventriculaire gauche et à une réduction de l'apoptose des myocytes [pour des revues récentes, voir 28,29]. De plus, il a été rapporté que les souris dépourvues du récepteur GLP-1 présentaient un dysfonctionnement diastolique du VG, un épaississement plus important de la paroi du VG et une altération de la fonction contractile du VG [30]. Bien que limitées, les études humaines ont confirmé un lien entre le traitement au GLP-1 et la fonction et la structure cardiaques. Par exemple, après 5 semaines de thérapie au GLP-1, 12 patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique ont amélioré leur fonction VG ainsi que leur capacité d'exercice [31]. De même, 72 heures de perfusion de GLP-1 ont été associées à une amélioration de la fraction d'éjection du VG chez les survivants d'un infarctus aigu du myocarde [32] et l'exénatide administré pendant une intervention coronarienne percutanée a réduit les lésions de reperfusion et la taille de l'infarctus [33]. Bien que prometteuses, ces études sont limitées par leurs petits échantillons et la méthodologie non randomisée. Cependant, plusieurs essais randomisés ont récemment été publiés. Dans une étude, 20 patients ont été randomisés pour recevoir du GLP-1 ou une perfusion saline après une intervention coronarienne percutanée ; Le GLP-1 a été trouvé pour améliorer le dysfonctionnement du VG [34]. Une autre étude croisée randomisée a démontré que la thérapie au GLP-1 améliorait la fonction VG chez 14 patients atteints de maladie coronarienne [35].

Bien que les résultats ci-dessus soient très prometteurs, les données manquent sur l'efficacité de la thérapie GLP-1 pour améliorer la fonction cardiaque dans les populations à haut risque sans maladie cardiovasculaire manifeste. Cette limitation est particulièrement pertinente pour les jeunes personnes atteintes de DT2 qui sont susceptibles d'avoir des niveaux extrêmes d'obésité et de présenter un dysfonctionnement diastolique subclinique. Par conséquent, des recherches sont nécessaires pour déterminer dans quelle mesure la thérapie au GLP-1 peut améliorer les premiers stades de la dysfonction cardiaque.

L'objectif de cette étude est de déterminer si le liraglutide, un analogue du GLP-1, améliore la fonction diastolique du VG chez les jeunes adultes atteints de DT2 par rapport au comparateur actif cliniquement pertinent, la sitagliptine, un inhibiteur de la DPP-4.