Účinky liraglutidu u mladých dospělých s diabetem 2. typu (LYDIA) (LYDIA)

T2DM u mladých

T2DM je tradičně spojován s vyšším věkem, přičemž diabetes 1. typu (T1DM) je dominantní formou u mladší populace. Tento tradiční profil se za posledních několik desetiletí dramaticky změnil; prudký nárůst míry obezity a sedavého způsobu života pozorovaný u mladších věkových skupin ve vyspělých zemích měl za následek až 10násobný nárůst prevalence T2DM u mladších dospělých a mládeže [7]. Zatímco T2DM byl kdysi vzácností u osob mladších 40 let, nedávno jsme ukázali, že T2DM nyní představuje až 20 % všech registrovaných případů diabetu napříč centry v Leicesteru a Sheffieldu v této věkové skupině [8]. Ještě znepokojivější je, že dílčí analýza Leicesterské větve mezinárodní studie ADDITION [9], velké populační screeningové studie, která zahrnovala malou kohortu mladší 40 let (n = 445), a probíhající NPRI-MRC studie u mladších vysoce rizikových dospělých naznačují, že prevalence nediagnostikovaného T2DM u osob mladších 40 let je mezi 2 až 4 % v závislosti na použitých diagnostických kritériích a přes 5 % u osob s rodinnou anamnézou nebo obezitou (nehlášená pozorování). Zaměření zdravotní politiky a výzkumu zaostává za tímto podstatným posunem v profilu T2DM směrem k mladší populaci. Například program zdravotních kontrol NHS je zaměřen na osoby starší 40 let, zatímco předchozí samořízení, životní styl a farmaceutické intervence, které byly použity k informování poradenství NICE, byly prováděny ve skupinách ve věku 50 až 70 let.

Klinická zátěž T2DM u mladých

Nástup T2DM u mladších dospělých a mládeže představuje extrémní fenotyp, který zvětšuje profil onemocnění pozorovaný u starších dospělých. Například u osob s diagnózou T2DM mladších 40 let je pravděpodobnější, že budou klasifikováni jako obezita II. nebo III. třídy (≥35 kg/m2), mají vícegenerační rodinnou anamnézu T2DM, vedou sedavý způsob života a jsou etnického původu z menšin [ 7]. Zvláště znepokojivé je, že nástup T2DM u mladších dospělých je spojen s dramatickým zvýšením rizika kardiovaskulárních onemocnění, zejména koronárního srdečního onemocnění. Například se ukázalo, že riziko jakékoli makrovaskulární komplikace u mladších dospělých s T2DM ve srovnání s kontrolami je dvakrát vyšší ve srovnání s jinými pacienty s T2DM (HR 7,9 vs. 3,8)[10]. Bylo zjištěno, že nejčastějším makrovaskulárním výsledkem je infarkt myokardu (IM); riziko rozvoje IM u mladších dospělých s T2DM bylo 14krát vyšší než u kontrolních subjektů [10]. Naproti tomu starší dospělí s T2DM měli méně než čtyřikrát vyšší riziko rozvoje IM ve srovnání s kontrolními subjekty. Jiní uvedli, že úmrtnost u mladých lidí s T2DM byla až 9 % za období 9 let [11]. Mladší lidé s T2DM mají proto vyšší míru komplikací než jejich vrstevníci s diabetem 1. typu, a to i přes kratší trvání diabetu, což zdůrazňuje agresivní povahu onemocnění.

Naše skupina nedávno dokončila studii financovanou Medical Research Council (MRC) zaměřenou na objasnění biochemických a srdečních abnormalit spojených s T2DM u mladších dospělých (18 až 40 let). Do studie bylo zahrnuto 20 mladých dospělých (18 až 40 let) s diagnostikovaným T2DM a 20 metabolicky zdravých obézních a štíhlých kontrol stejného věku (příprava se připravuje). Srdeční struktura a funkce byly posouzeny pomocí nejmodernějšího značeného srdečního MRI zobrazení. Nejvýraznějším zjištěním z této studie byl důkaz větší diastolické dysfunkce u T2DM ve srovnání s obézními i štíhlými kontrolami. Specificky, maximální rychlost end diastolické deformace, vysoce citlivá míra diastolické funkce levé komory (LK), měla průměrnou hodnotu 1,27 s-1 v kohortě T2DM (spodní hranice normálního rozmezí byla definována jako 1,3 s-1) což bylo o 20 % nižší než u obézních kontrol a o 30 % nižší než u hubených kontrol. Toto zjištění je v souladu s rozsáhlejší studií, která používala echokardiografii k hodnocení srdeční funkce a struktury u více než 150 dospívajících a mladších dospělých s T2DM ve srovnání s obézními a štíhlými kontrolami; tato studie uvádí, že diastolická dysfunkce byla snížena z štíhlé na obézní a z obézní na T2DM. Tyto studie proto naznačují, že preklinická diastolická dysfunkce se již manifestuje u mladších dospělých s T2DM, navzdory jejich relativně nízkému věku a krátkému trvání diabetu 2. typu. Toto zjištění je vysoce klinicky relevantní a naznačuje, že vysoké riziko kardiovaskulárního onemocnění pozorované u T2DM je charakterizováno především diastolickou dysfunkcí, která tyto pacienty predisponuje k srdečnímu selhání, ještě před zjevným systolickým kompromisem [12,13]. Například 50 % všech případů chronického srdečního selhání má zachovanou ejekční frakci [12,13]. Proto by u mladších dospělých s T2DM byly vysoce žádoucí terapeutické strategie, které se zaměřují jak na kontrolu glykémie, tak na diastolickou srdeční funkci.

TERAPIE GLP-1

Tradiční terapie v léčbě T2DM se zaměřovaly na zvýšení sekrece, účinku a dostupnosti inzulínu. I když byly tyto přístupy úspěšné při zvládání hladiny glukózy v krvi, měly pouze mírný přínos ve snížení četnosti infarktu myokardu a jsou spojeny s řadou škodlivých vedlejších účinků, včetně hypoglykémie, zlomenin kostí, městnavého srdečního selhání, přírůstku hmotnosti, a v některých analýzách zvýšená mortalita [14]. Proto je hlavní prioritou vývoj nových terapií současně zaměřených na hyperglykémii a kardiovaskulární onemocnění. Dvě nedávno schválené třídy inkretinových terapií, analogy glukagonu podobného peptidu -1 (GLP-1) a inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4), se v těchto oblastech ukázaly jako slibné. Obě třídy uplatňují své působení prostřednictvím potenciace signalizace inkretinového receptoru, zejména GLP-1.

In vivo GLP-1 je převážně secernován z L-buněk distálního jejuna, ilea a tlustého střeva. Nízké bazální hladiny se vylučují nalačno, avšak hladiny se rychle a přechodně zvyšují v reakci na požití potravy; sekretagogy zahrnují hlavní makroživiny, zejména glukózu. Endogenní GLP-1 má po rychlé degradaci enzymem DPP-4 krátký poločas pouze 1-2 minuty [15].

Receptory GLP-1 jsou rozšířeny po celém těle, včetně slinivky břišní, žaludeční sliznice, střeva, mozku a srdce. Široká distribuce GLP-1 receptorů podporuje rozmanitost pleiotropních účinků. Kromě přímého účinku na regulaci chuti k jídlu se nejvíce zkoumaný účinek GLP-1 týká homeostázy hladin glukózy. Je známo, že GLP-1 stimuluje sekreci inzulinu v glukóze závislém prostředí (a tím omezuje riziko hypoglykémie) a také podporuje transkripci a biosyntézu genu inzulinu stimulovaného glukózou [14]. Může mít také trofické účinky na pankreatické beta-buňky. Vzhledem k těmto účinkům závislým na glukóze byly terapie GLP-1 vyvinuty jako léčebné strategie při léčbě T2DM. Vzhledem ke krátkému poločasu nativního GLP-1 se terapie točily kolem inhibice účinku DPP-4 a tím zvýšení přirozeně se vyskytujících hladin inkretinových hormonů nebo prostřednictvím intravenózního podávání analogů GLP-1, které jsou odolné vůči působení DPP-4. Na rozdíl od inhibitorů DPP-4 mohou být analogy GLP-1 podávány na suprafyziologických hladinách a tak vést k hlubší aktivaci receptoru a biologickým účinkům. To platí zejména ve vztahu ke ztrátě hmotnosti, kde bylo prokázáno, že analogy GLP-1 přímo vyvolávají podstatnou ztrátu hmotnosti s větším účinkem pozorovaným u vyšších úrovní obezity. Naproti tomu inhibitory DPP-4 se jeví jako hmotnostně neutrální.

Oba inhibitory DPP-4, jako je Sitagliptin, Vildagliptin a Linagliptin, a GLP-1, jako je Liraglutide a Exenatide, jsou licencovány pro použití při léčbě T2DM ve Spojeném království.

Liraglutid je nejnovější schválenou terapií analogem GLP-1 a má největší příslib z hlediska glykemické účinnosti a úbytku hmotnosti. Studie Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD) prokázaly, že při použití v kombinaci s jedním nebo více OAD dávky 1,2 nebo 1,8 mg liraglutidu denně významně snižují HbA1c (průměrný pokles HbA1c: 1,0–1,5 %) [16-22]. Po léčbě liraglutidem byl také dobře zdokumentován klinicky významný pokles plazmatické glukózy nalačno (FPG) a postprandiální plazmatické glukózy (PPG) (průměrný pokles FPG: -1,6 až 2,2 mmol/la 1,55 až 2,4 mmol/l při 1,2 a 1,8 mg Liraglutid, respektive [16-23], průměrný pokles PPG: 2,3-2,6 a 1,81-2,7 mmol/l při 1,2 a 1,8 mg liraglutidu [16-19]). Bylo také prokázáno, že liraglutid má lepší účinky na kontrolu glykémie ve srovnání s jinými licencovanými analogy GLP-1 a inhibitory DPP-4 [20,21].

Kromě zlepšené kontroly glykémie je Liraglutide také účinný při navození úbytku hmotnosti a snížení krevního tlaku. Snížení průměrné tělesné hmotnosti alespoň o 1 kg bylo zřejmé u obou dávek liraglutidu (-1,0 až -2,9 kg s 1,2 mg; -1,8 až -3,4 kg s 1,8 mg) [17-21]. Větší pokles tělesné hmotnosti vykazovali pacienti s vyšší adipozitou [23]. Dále se ukázalo, že při použití v denních dávkách 2,4 mg nebo více má liraglutid větší účinek na tělesnou hmotnost než orlistat [24]. Bylo také popsáno průměrné snížení systolického krevního tlaku až o 6 mmHg [22]

ANALOGOVÁ TERAPIE GLP-1 KREVNÍ TLAK A SRDEČNÍ FREKVENCE

Očekává se, že pozorované snížení systolického krevního tlaku až o 6 mmHg při léčbě liraglutidem povede k 15 až 25% snížení četnosti kardiovaskulárních příhod nezávisle na jakémkoli hypoglykemizujícím účinku [25]. Předpokládá se, že za to je zodpovědná vazodilatační dráha zprostředkovaná oxidem dusnatým nezávislá na GLP-1 receptoru a další potenciálně příznivé kardiovaskulární účinky na endoteliální funkci, renální vylučování sodíku a PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor). Aktivace receptoru GLP-1 může také indukovat sympatickou autonomní aktivitu, která stimuluje vychytávání glukózy myocyty a také vyvolává pozitivní chronotropní a inotropní odpověď. Ačkoli nedávné přehledy naznačují, že tyto pleiotropní účinky nemají žádný škodlivý účinek na kardiovaskulární příhody, klinický význam mírného zvýšení klidové srdeční frekvence při této léčbě není v současnosti jasný [26,27]. Liraglutid je nyní licencován pro použití v Evropě, Kanadě, Japonsku, Mexiku a USA.

ANALOGOVÁ TERAPIE GLP-1 A FUNKCE SRDCE

Je zřejmé, že podstatné klinické výhody plynou z vlastností léčby analogem GLP-1 ke snížení glukózy a hmotnosti. Objevující se experimentální důkazy však naznačují, že terapie GLP-1 má specifické kardioprotektivní účinky, které jsou nezávislé na metabolismu glukózy v celém těle. Zejména se spolu se zlepšením endoteliální funkce ukázalo, že léčba GLP-1 má přímé účinky na srdeční funkci a strukturu. Například potkaní a psí modely srdečního selhání/kardiomyopatie prokázaly, že podávání GLP-1 je spojeno se zlepšeným srdečním výdejem, sníženým enddiastolickým objemem levé komory a sníženou apoptózou myocytů [nedávné přehledy viz 28,29]. Dále bylo hlášeno, že myši postrádající GLP-1 receptor mají diastolickou dysfunkci LK, větší ztluštění stěny LK a zhoršenou kontraktilní funkci LK [30]. Ačkoli jsou omezené, studie na lidech potvrdily souvislost mezi léčbou GLP-1 a srdeční funkcí a strukturou. Například po 5 týdnech terapie GLP-1 se u 12 pacientů s chronickým srdečním selháním zlepšila funkce LK i jejich zátěžová kapacita [31]. Podobně 72 hodinová infuze GLP-1 byla spojena se zlepšenou ejekční frakcí LK u pacientů po akutním infarktu myokardu [32] a exenatid podávaný během perkutánní koronární intervence snížil reperfuzní poškození a velikost infarktu [33]. Přestože jsou tyto studie slibné, jsou omezeny jejich malými vzorky a nerandomizovanou metodologií. Nedávno však bylo publikováno několik randomizovaných studií. V jedné studii bylo po perkutánní koronární intervenci randomizováno 20 pacientů do GLP-1 nebo fyziologického roztoku; Bylo zjištěno, že GLP-1 zlepšuje dysfunkci LK [34]. Další randomizovaná zkřížená studie prokázala, že terapie GLP-1 zlepšila funkci LK u 14 pacientů s onemocněním koronárních tepen [35].

Zatímco výše uvedená zjištění jsou velmi slibná, chybí údaje o účinnosti terapie GLP-1 na zlepšení srdeční funkce u vysoce rizikových populací bez zjevného kardiovaskulárního onemocnění. Toto omezení je zvláště důležité pro mladé jedince s T2DM, kteří mají pravděpodobně extrémní úrovně obezity a mají subklinickou diastolickou dysfunkci. Proto je zapotřebí výzkum, aby se zjistilo, do jaké míry může terapie GLP-1 zlepšit časná stádia srdeční dysfunkce.

Cílem této studie je zjistit, zda liraglutid, analog GLP-1, vede ke zlepšení diastolické funkce LK u mladších dospělých s T2DM ve srovnání s klinicky relevantním aktivním komparátorem sitagliptinem, inhibitorem DPP-4.