Effetti di Liraglutide nei giovani adulti con diabete di tipo 2 (LYDIA) (LYDIA)

T2DM nei giovani

Il T2DM è stato tradizionalmente associato all'età avanzata, con il diabete di tipo 1 (T1DM) che è la forma dominante nelle popolazioni più giovani. Questo profilo tradizionale è cambiato radicalmente negli ultimi due decenni; il forte aumento dei livelli di obesità e stili di vita sedentari osservati nei gruppi di età più giovane nei paesi sviluppati ha portato a un aumento fino a 10 volte della prevalenza del T2DM nei giovani adulti e nei giovani [7]. Mentre il T2DM era una volta una rarità nei soggetti sotto i 40 anni, abbiamo recentemente dimostrato che il T2DM rappresenta ora fino al 20% di tutti i casi di diabete registrati nei centri di Leicester e Sheffield in questa fascia di età [8]. Più preoccupante, la sub-analisi del braccio di Leicester dello studio internazionale ADDITION [9], un ampio studio di screening basato sulla popolazione che includeva una piccola coorte di età inferiore ai 40 anni (n = 445) e un NPRI-MRC in corso studio negli adulti più giovani ad alto rischio, suggeriscono che la prevalenza di T2DM non diagnosticato in quelli sotto i 40 anni è compresa tra il 2 e il 4% a seconda dei criteri diagnostici utilizzati e oltre il 5% in quelli con una storia familiare o obesità (osservazioni non riportate). L'attenzione della politica sanitaria e della ricerca è rimasta indietro rispetto a questo cambiamento sostanziale nel profilo del T2DM verso le popolazioni più giovani. Ad esempio, il programma di controlli sanitari del NHS è rivolto a persone di età superiore ai 40 anni, mentre i precedenti interventi di autogestione, stile di vita e farmaceutici che sono stati utilizzati per informare la guida NICE sono stati condotti in gruppi di età compresa tra 50 e 70 anni.

Carico clinico del T2DM nei giovani

L'insorgenza del T2DM nei giovani adulti e nei giovani rappresenta un fenotipo estremo che amplifica il profilo della malattia osservato negli anziani. Ad esempio, coloro con diagnosi di T2DM sotto i 40 anni hanno maggiori probabilità di essere classificati con obesità di Classe II o Classe III (≥35 kg/m2), hanno una storia familiare multigenerazionale di T2DM, conducono uno stile di vita sedentario e sono di origine etnica minoritaria. 7]. Di particolare interesse è che l'insorgenza del diabete di tipo 2 nei giovani adulti è associata a un drammatico aumento del rischio di malattie cardiovascolari, in particolare di malattie coronariche. Ad esempio, il rischio di complicanze macrovascolari nei giovani adulti con T2DM rispetto ai controlli si è dimostrato doppio rispetto ad altri pazienti con T2DM (rispettivamente HR 7,9 vs. 3,8)[10]. L'infarto del miocardio (IM) è risultato essere l'esito macrovascolare più comune; il rischio di sviluppare un IM nei giovani adulti con T2DM era 14 volte superiore rispetto ai soggetti di controllo [10]. Al contrario, gli anziani con T2DM avevano meno di quattro volte il rischio di sviluppare un infarto del miocardio rispetto ai soggetti di controllo. Altri hanno riferito che il tasso di mortalità nei giovani con T2DM raggiungeva il 9% in un periodo di 9 anni [11]. I giovani con T2DM hanno quindi tassi di complicanze più elevati rispetto ai loro coetanei con diabete di tipo 1, nonostante una durata più breve del diabete, evidenziando la natura aggressiva della malattia.

Il nostro gruppo ha recentemente completato uno studio finanziato dal Medical Research Council (MRC) volto a chiarire le anomalie biochimiche e cardiache associate al T2DM nei giovani adulti (dai 18 ai 40 anni). Lo studio ha reclutato 20 giovani adulti (dai 18 ai 40 anni) con T2DM diagnosticato e 20 controlli obesi e magri metabolicamente sani della stessa età (carta in preparazione). La struttura e la funzione cardiaca sono state valutate mediante imaging MRI cardiaco con tag all'avanguardia. Il risultato più sorprendente di questo studio è stata la prova di una maggiore disfunzione diastolica nel T2DM rispetto ai controlli sia obesi che magri. In particolare, la velocità di deformazione diastolica di picco, una misura altamente sensibile della funzione diastolica del ventricolo sinistro (LV), aveva un valore medio di 1,27 s-1 nella coorte T2DM (il limite inferiore degli intervalli normali è stato definito come 1,3 s-1) che era del 20% inferiore rispetto ai controlli obesi e del 30% inferiore rispetto ai controlli magri. Questa scoperta è coerente con uno studio più ampio che ha utilizzato l'ecocardiografia per valutare la funzione e la struttura cardiaca in oltre 150 adolescenti e giovani adulti con T2DM rispetto ai controlli obesi e magri; questo studio ha riportato che la disfunzione diastolica è stata ridotta da magro a obeso e da obeso a T2DM. Questi studi suggeriscono quindi che la disfunzione diastolica preclinica è già manifesta nei giovani adulti con T2DM, nonostante la loro età relativamente giovane e la breve durata del diabete di tipo 2. Questa scoperta è altamente clinicamente rilevante e suggerisce che l'alto rischio di malattie cardiovascolari osservato nel T2DM è prevalentemente caratterizzato da disfunzione diastolica che predispone questi pazienti allo scompenso cardiaco, prima della compromissione sistolica evidente [12,13]. Ad esempio, il 50% di tutti i casi di insufficienza cardiaca cronica ha conservato la frazione di eiezione [12,13]. Pertanto strategie terapeutiche mirate sia al controllo glicemico che alla funzione cardiaca diastolica sarebbero altamente desiderabili nei giovani adulti con T2DM.

TERAPIA GLP-1

Le terapie tradizionali nella gestione del T2DM si sono concentrate sul miglioramento della secrezione, dell'azione e della disponibilità dell'insulina. Tuttavia, mentre questi approcci hanno avuto successo nella gestione dei livelli di glucosio nel sangue, hanno avuto solo un modesto beneficio nella riduzione dei tassi di infarto del miocardio e sono associati a una serie di effetti collaterali deleteri, tra cui ipoglicemia, fratture ossee, insufficienza cardiaca congestizia, aumento di peso, e, in alcune analisi, un aumento della mortalità [14]. Pertanto lo sviluppo di nuove terapie mirate contemporaneamente all'iperglicemia e alle malattie cardiovascolari è una priorità assoluta. Due classi recentemente approvate di terapie a base di incretina, gli analoghi del glucagone simile al peptide -1 (GLP-1) e gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), hanno mostrato risultati promettenti in queste aree. Entrambe le classi esercitano le loro azioni attraverso il potenziamento della segnalazione del recettore delle incretine, in particolare del GLP-1.

In vivo il GLP-1 è secreto prevalentemente dalle cellule L del digiuno distale, dell'ileo e del colon. Bassi livelli basali sono secreti nello stato di digiuno, tuttavia, i livelli aumentano rapidamente e transitoriamente in risposta all'ingestione di cibo; i secretagoghi includono i principali macronutrienti, in particolare il glucosio. Il GLP-1 endogeno ha una breve emivita di soli 1-2 minuti dopo la rapida degradazione da parte dell'enzima DPP-4 [15].

I recettori del GLP-1 sono diffusi in tutto il corpo, compreso il pancreas, il rivestimento dello stomaco, l'intestino, il cervello e il cuore. L'ampia distribuzione dei recettori GLP-1 supporta una diversità di effetti pleiotropici. Oltre all'effetto diretto sulla regolazione dell'appetito, l'azione più ampiamente studiata del GLP-1 riguarda l'omeostasi dei livelli di glucosio. È noto che il GLP-1 stimola la secrezione di insulina in un maniero dipendente dal glucosio (limitando così il rischio di ipoglicemia), oltre a promuovere la trascrizione e la biosintesi del gene dell'insulina stimolata dal glucosio [14]. Può anche avere effetti trofici sulle cellule beta pancreatiche. Dati questi effetti dipendenti dal glucosio, le terapie GLP-1 sono state sviluppate come strategie di trattamento nella gestione del T2DM. A causa della breve emivita del GLP-1 nativo, le terapie si sono concentrate sull'inibizione dell'azione del DPP-4 e quindi sull'aumento dei livelli naturali degli ormoni incretinici, o attraverso la somministrazione endovenosa di analoghi del GLP-1 che sono resistenti al azione del DPP-4. Contrariamente agli inibitori della DPP-4, gli analoghi del GLP-1 possono essere somministrati a livelli sovrafisiologici e quindi portare a un'attivazione del recettore più profonda ea effetti biologici. Ciò è particolarmente vero in relazione alla perdita di peso, dove è stato dimostrato che gli analoghi del GLP-1 inducono direttamente una sostanziale perdita di peso con un effetto maggiore visto con livelli più elevati di obesità. Al contrario, gli inibitori della DPP-4 sembrano neutri rispetto al peso.

Entrambi gli inibitori DPP-4, come Sitagliptin Vildagliptin e Linagliptin e GLP-1 come Liraglutide ed Exenatide sono autorizzati per l'uso nella gestione del T2DM nel Regno Unito.

Liraglutide è la terapia analoga del GLP-1 più recentemente approvata e ha le maggiori promesse in termini di efficacia glicemica e perdita di peso. Gli studi LEAD (Effect and Action in Diabetes) di Liraglutide hanno dimostrato che, quando utilizzato in combinazione con uno o più OAD, dosi di 1,2 o 1,8 mg di Liraglutide al giorno riducono significativamente l'HbA1c (diminuzione media dell'HbA1c: 1,0-1,5%) [16-22]. Riduzioni clinicamente importanti della glicemia plasmatica a digiuno (FPG) e della glicemia plasmatica postprandiale (PPG) sono state ben documentate anche dopo il trattamento con Liraglutide (diminuzione media della FPG: da -1,6 a 2,2 mmol/l e da 1,55 a 2,4 mmol/l con 1,2 e 1,8 mg Liraglutide, rispettivamente [16-23]; diminuzione media di PPG: 2,3-2,6 e 1,81-2,7 mmol/l con 1,2 e 1,8 mg di liraglutide, rispettivamente [16-19]). Liraglutide ha anche dimostrato di avere effetti superiori sul controllo glicemico rispetto ad altri analoghi del GLP-1 autorizzati e inibitori della DPP-4 [20,21].

Oltre a migliorare il controllo glicemico, Liraglutide è anche efficace nell'indurre la perdita di peso e ridurre la pressione sanguigna. Riduzioni medie del peso corporeo di almeno 1 kg sono state evidenti con entrambe le dosi di Liraglutide (da -1,0 a -2,9 kg con 1,2 mg; da -1,8 a -3,4 kg con 1,8 mg) [17-21]. Maggiori diminuzioni del peso corporeo sono state esibite da pazienti con una maggiore adiposità [23]. Inoltre, se utilizzato in dosi giornaliere di 2,4 mg o più, Liraglutide ha dimostrato di avere un effetto maggiore sul peso corporeo rispetto a Orlistat [24]. Sono state riportate anche riduzioni medie della pressione arteriosa sistolica fino a 6 mmHg [22]

GLP-1 TERAPIA ANALOGICA PRESSIONE SANGUIGNA E FREQUENZA CARDIACA

La riduzione della pressione arteriosa sistolica osservata fino a 6 mmHg con Liraglutide dovrebbe comportare una riduzione dal 15 al 25% del tasso di eventi cardiovascolari indipendentemente da qualsiasi effetto ipoglicemizzante [25]. Si ipotizza che questo sia responsabile di una via vasodilatatoria mediata dall'ossido nitrico indipendente dal recettore del GLP-1 e di altri effetti cardiovascolari potenzialmente benefici sulla funzione endoteliale, sull'escrezione renale di sodio e sul PAI-1 (inibitore dell'attivatore del plasminogeno). L'attivazione del recettore del GLP-1 può anche indurre un'attività autonomica simpatica che stimola l'assorbimento del glucosio da parte dei miociti, oltre a provocare una risposta cronotropa e inotropa positiva. Sebbene revisioni recenti suggeriscano che queste azioni pleiotropiche non abbiano effetti dannosi sugli eventi cardiovascolari, il significato clinico di un modesto aumento della frequenza cardiaca a riposo con questo trattamento non è attualmente chiaro [26,27]. Liraglutide è ora concesso in licenza per l'uso in Europa, Canada, Giappone, Messico e Stati Uniti.

TERAPIA ANALOGICA GLP-1 E FUNZIONE CARDIACA

Chiaramente, sostanziali benefici clinici derivano dalle proprietà di riduzione del glucosio e del peso della terapia analogica del GLP-1. Tuttavia, prove sperimentali emergenti suggeriscono che la terapia con GLP-1 ha effetti cardioprotettivi specifici che sono indipendenti dal metabolismo del glucosio in tutto il corpo. In particolare, insieme ai miglioramenti della funzione endoteliale, è stato dimostrato che il trattamento con GLP-1 ha effetti diretti sulla funzione e sulla struttura cardiaca. Ad esempio, modelli di insufficienza cardiaca/cardiomiopatia ratti e canini hanno dimostrato che la somministrazione di GLP-1 è associata a una migliore gittata cardiaca, diminuzione del volume telediastolico del ventricolo sinistro e ridotta apoptosi dei miociti [per revisioni recenti vedere 28,29]. Inoltre, i topi privi del recettore GLP-1 sono stati segnalati per avere disfunzione diastolica ventricolare sinistra, maggiore ispessimento della parete ventricolare sinistra e ridotta funzione contrattile ventricolare sinistra [30]. Sebbene limitati, gli studi sull'uomo hanno confermato un legame tra il trattamento con GLP-1 e la funzione e la struttura cardiaca. Ad esempio, dopo 5 settimane di terapia con GLP-1, 12 pazienti con insufficienza cardiaca cronica hanno migliorato la loro funzione ventricolare sinistra e la loro capacità di esercizio [31]. Allo stesso modo, 72 ore di infusione di GLP-1 sono state associate a una migliore frazione di eiezione del ventricolo sinistro nei sopravvissuti all'infarto miocardico acuto [32] e Exenatide somministrato durante l'intervento coronarico percutaneo ha ridotto il danno da riperfusione e le dimensioni dell'infarto [33]. Sebbene promettenti, questi studi sono limitati dai piccoli campioni e dalla metodologia non randomizzata. Tuttavia, recentemente sono stati pubblicati diversi studi randomizzati. In uno studio 20 pazienti sono stati randomizzati a GLP-1 o infusione salina dopo intervento coronarico percutaneo; È stato scoperto che il GLP-1 migliora la disfunzione ventricolare sinistra [34]. Un altro studio cross-over randomizzato ha dimostrato che la terapia con GLP-1 ha migliorato la funzione ventricolare sinistra in 14 pazienti con malattia coronarica [35].

Sebbene i risultati di cui sopra siano molto promettenti, mancano dati sull'efficacia della terapia con GLP-1 nel migliorare la funzione cardiaca nelle popolazioni ad alto rischio senza malattie cardiovascolari evidenti. Questa limitazione è particolarmente rilevante per i giovani con T2DM che possono avere livelli estremi di obesità e presentare disfunzione diastolica subclinica. Pertanto è necessaria la ricerca per indagare fino a che punto la terapia con GLP-1 può migliorare le prime fasi della disfunzione cardiaca.

L'obiettivo di questo studio è determinare se Liraglutide, un analogo del GLP-1, porti a un miglioramento della funzione diastolica ventricolare sinistra nei giovani adulti con T2DM rispetto al comparatore attivo clinicamente rilevante Sitagliptin, un inibitore della DPP-4.