Efeitos da liraglutida em adultos jovens com diabetes tipo 2 (LYDIA) (LYDIA)

DM2 em jovens

O DM2 tem sido tradicionalmente associado à idade avançada, sendo o diabetes tipo 1 (DM1) a forma dominante em populações mais jovens. Esse perfil tradicional mudou drasticamente nas últimas duas décadas; o aumento acentuado nos níveis de obesidade e estilos de vida sedentários observados em grupos etários mais jovens em países desenvolvidos resultou em um aumento de até 10 vezes na prevalência de DM2 em adultos jovens e jovens [7]. Considerando que o DM2 já foi uma raridade em pessoas com menos de 40 anos, recentemente mostramos que o DM2 agora representa até 20% de todos os casos de diabetes registrados nos centros de Leicester e Sheffield nessa faixa etária [8]. Mais preocupante, a subanálise do braço de Leicester do estudo internacional ADDITION [9], um grande estudo de triagem de base populacional que incluiu uma pequena coorte com menos de 40 anos de idade (n = 445) e um NPRI-MRC em andamento estudo em adultos jovens de alto risco, sugere que a prevalência de DM2 não diagnosticado em pessoas com menos de 40 anos é entre 2 a 4%, dependendo dos critérios diagnósticos usados, e acima de 5% em pessoas com histórico familiar ou obesidade (observações não relatadas). O foco da política e pesquisa de saúde ficou para trás dessa mudança substancial no perfil do DM2 para populações mais jovens. Por exemplo, o programa de exames de saúde do NHS é voltado para pessoas com mais de 40 anos de idade, enquanto intervenções anteriores de autogerenciamento, estilo de vida e medicamentosas que foram usadas para informar a orientação do NICE foram realizadas em grupos com idades entre 50 e 70 anos.

Carga clínica de DM2 em jovens

O início do DM2 em adultos jovens e jovens representa um fenótipo extremo que amplia o perfil da doença observado em adultos mais velhos. Por exemplo, aqueles diagnosticados com DM2 com menos de 40 anos são mais propensos a serem classificados como obesidade Classe II ou Classe III (≥35 kg/m2), têm uma história familiar multigeracional de DM2, levam um estilo de vida sedentário e são de origem étnica minoritária. 7]. Uma preocupação particular é que o início do DM2 em adultos jovens está associado a elevações dramáticas no risco de doença cardiovascular, particularmente doença cardíaca coronária. Por exemplo, o risco de qualquer complicação macrovascular em adultos jovens com DM2 em comparação com controles mostrou ser duas vezes maior em comparação com outros pacientes com DM2 (HR 7,9 vs. 3,8, respectivamente) [10]. O infarto do miocárdio (IM) foi considerado o desfecho macrovascular mais comum; o risco de desenvolver um infarto do miocárdio em adultos jovens com DM2 foi 14 vezes maior do que em indivíduos de controle [10]. Em contraste, adultos mais velhos com DM2 tiveram menos de quatro vezes o risco de desenvolver um infarto do miocárdio em comparação com indivíduos de controle. Outros relataram que a taxa de mortalidade em jovens com DM2 foi de até 9% em um período de 9 anos [11]. Pessoas mais jovens com DM2, portanto, têm taxas de complicações mais altas do que seus pares com diabetes tipo 1, apesar de uma duração mais curta do diabetes, destacando a natureza agressiva da doença.

Nosso grupo concluiu recentemente um estudo financiado pelo Medical Research Council (MRC) com o objetivo de elucidar as anormalidades bioquímicas e cardíacas associadas ao DM2 em adultos jovens (18 a 40 anos). O estudo recrutou 20 adultos jovens (18 a 40 anos) com diagnóstico de DM2 e 20 controles obesos e magros metabolicamente saudáveis ​​pareados por idade (artigo em preparação). A estrutura e a função cardíacas foram avaliadas por imagens de ressonância magnética cardíaca marcadas de última geração. A descoberta mais marcante deste estudo foi a evidência de maior disfunção diastólica em DM2 em comparação com os controles obesos e magros. Especificamente, a taxa de pico de tensão diastólica final, uma medida altamente sensível da função diastólica do ventrículo esquerdo (VE), teve um valor médio de 1,27 s-1 na coorte de DM2 (o limite inferior dos intervalos normais foi definido como 1,3 s-1) que foi 20% menor que os controles obesos e 30% menor que os controles magros. Esse achado é consistente com um estudo maior que usou ecocardiografia para avaliar a função e a estrutura cardíaca em mais de 150 adolescentes e adultos jovens com DM2 em comparação com controles obesos e magros; este estudo relatou que a disfunção diastólica foi reduzida de magro para obeso e de obeso para DM2. Esses estudos, portanto, sugerem que a disfunção diastólica pré-clínica já se manifesta em adultos mais jovens com DM2, apesar de sua idade relativamente jovem e da curta duração do diabetes tipo 2. Esse achado é altamente relevante clinicamente e sugere que o alto risco de doença cardiovascular observado no DM2 é predominantemente caracterizado por disfunção diastólica, predispondo esses pacientes à insuficiência cardíaca, antes do comprometimento sistólico evidente [12,13]. Por exemplo, 50% de todos os casos de insuficiência cardíaca crônica têm fração de ejeção preservada [12,13]. Portanto, estratégias terapêuticas que visem o controle glicêmico e a função cardíaca diastólica seriam altamente desejáveis ​​em adultos jovens com DM2.

TERAPIA DE GLP-1

As terapias tradicionais no manejo do DM2 têm como foco o aumento da secreção, ação e disponibilidade da insulina. No entanto, embora essas abordagens tenham sido bem-sucedidas no controle dos níveis de glicose no sangue, elas tiveram apenas um benefício modesto na redução das taxas de infarto do miocárdio e estão associadas a vários efeitos colaterais deletérios, incluindo hipoglicemia, fraturas ósseas, insuficiência cardíaca congestiva, ganho de peso, e, em algumas análises, aumentou a mortalidade [14]. Portanto, o desenvolvimento de novas terapias visando simultaneamente a hiperglicemia e a doença cardiovascular é uma grande prioridade. Duas classes recentemente aprovadas de terapias baseadas em incretinas, análogos do peptídeo -1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), mostraram-se promissoras nessas áreas. Ambas as classes exercem suas ações por meio da potencialização da sinalização dos receptores de incretinas, principalmente do GLP-1.

In vivo, o GLP-1 é predominantemente secretado pelas células L do jejuno distal, íleo e cólon. Baixos níveis basais são secretados no estado de jejum, entretanto, os níveis aumentam rápida e transitoriamente em resposta à ingestão de alimentos; Os secretagogos incluem os principais macronutrientes, particularmente a glicose. O GLP-1 endógeno tem meia-vida curta de apenas 1 a 2 minutos após rápida degradação pela enzima DPP-4 [15].

Os receptores GLP-1 estão espalhados por todo o corpo, incluindo no pâncreas, revestimento do estômago, intestino, cérebro e coração. A ampla distribuição dos receptores GLP-1 suporta uma diversidade de efeitos pleiotrópicos. Além do efeito direto na regulação do apetite, a ação mais amplamente investigada do GLP-1 tem sido em torno da homeostase dos níveis de glicose. GLP-1 é conhecido por estimular a secreção de insulina de uma forma dependente de glicose (limitando assim o risco de hipoglicemia), bem como promover a transcrição e biossíntese do gene da insulina estimulada pela glicose [14]. Também pode ter efeitos tróficos nas células beta pancreáticas. Dados esses efeitos dependentes da glicose, as terapias de GLP-1 foram desenvolvidas como estratégias de tratamento no manejo do DM2. Devido à meia-vida curta do GLP-1 nativo, as terapias giram em torno da inibição da ação do DPP-4 e, assim, aumentando os níveis naturais dos hormônios incretina, ou através da administração intravenosa de análogos do GLP-1 que são resistentes ao ação do DPP-4. Em contraste com os inibidores de DPP-4, os análogos de GLP-1 podem ser administrados em níveis suprafisiológicos e, assim, levar a uma ativação de receptores e efeitos biológicos mais profundos. Isso é particularmente verdadeiro em relação à perda de peso, onde os análogos de GLP-1 demonstraram induzir diretamente uma perda substancial de peso com maior efeito observado em níveis mais altos de obesidade. Em contraste, os inibidores de DPP-4 parecem neutros em relação ao peso.

Ambos os inibidores de DPP-4, como a sitagliptina, a vildagliptina e a linagliptina e o GLP-1, como a liraglutida e a exenatida, são licenciados para uso no tratamento do DM2 no Reino Unido.

A liraglutida é a terapia análoga GLP-1 aprovada mais recentemente e tem a maior promessa em termos de eficácia glicêmica e perda de peso. Os estudos de Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD) demonstraram que, quando usado em combinação com um ou mais OADs, doses de 1,2 ou 1,8 mg de Liraglutide diariamente reduzem significativamente a HbA1c (diminuição média da HbA1c: 1,0-1,5%) [16-22]. Diminuições clinicamente importantes nos níveis de glicose plasmática em jejum (FPG) e glicose plasmática pós-prandial (PPG) também foram bem documentadas após o tratamento com Liraglutida (diminuição média da FPG: -1,6 a 2,2 mmol/l e 1,55 a 2,4 mmol/l com 1,2 e 1,8 mg Liraglutida, respectivamente [16-23]; diminuição média da PPG: 2,3-2,6 e 1,81-2,7 mmol/l com 1,2 e 1,8 mg de Liraglutida, respectivamente [16-19]). A liraglutida também provou ter efeitos superiores no controle glicêmico em comparação com outros análogos licenciados de GLP-1 e inibidores de DPP-4 [20,21].

Além de melhorar o controle glicêmico, a liraglutida também é eficaz na indução da perda de peso e na redução da pressão arterial. Reduções médias de peso corporal de pelo menos 1 kg foram aparentes com ambas as doses de Liraglutida (-1,0 a -2,9 kg com 1,2 mg; -1,8 a -3,4 kg com 1,8 mg) [17-21]. Maiores reduções no peso corporal foram exibidas por pacientes com maior adiposidade [23]. Além disso, quando usado em doses diárias de 2,4 mg ou mais, o liraglutido demonstrou ter um efeito maior no peso corporal do que o orlistat [24]. Reduções médias na pressão arterial sistólica de até 6 mmHg também foram relatadas [22]

GLP-1 TERAPIA ANALÓGICA PRESSÃO ARTERIAL E FREQUÊNCIA CARDÍACA

Espera-se que a redução observada da pressão arterial sistólica de até 6 mmHg com liraglutida resulte em uma redução de 15 a 25% na taxa de eventos cardiovasculares, independentemente de qualquer efeito de redução da glicose [25]. Supõe-se que uma via vasodilatadora mediada por óxido nítrico independente do receptor GLP-1 seja responsável por isso, e outros efeitos cardiovasculares potencialmente benéficos na função endotelial, excreção renal de sódio e PAI-1 (inibidor do ativador de plasminogênio). A ativação do receptor de GLP-1 também pode induzir atividade autonômica simpática que estimula a captação de glicose pelos miócitos, bem como provoca uma resposta cronotrópica e inotrópica positiva. Embora revisões recentes sugiram que essas ações pleiotrópicas não tenham efeito prejudicial sobre eventos cardiovasculares, o significado clínico de uma elevação modesta na frequência cardíaca em repouso com esse tratamento ainda não está claro [26,27]. A liraglutida está agora licenciada para uso na Europa, Canadá, Japão, México e EUA.

GLP-1 TERAPIA ANALÓGICA E FUNÇÃO CARDÍACA

Claramente, benefícios clínicos substanciais advêm das propriedades de redução de peso e glicose da terapia com análogos de GLP-1. No entanto, evidências experimentais emergentes sugerem que a terapia com GLP-1 tem efeitos cardioprotetores específicos que são independentes do metabolismo da glicose no corpo inteiro. Em particular, juntamente com melhorias na função endotelial, o tratamento com GLP-1 demonstrou ter efeitos diretos na função e estrutura cardíaca. Por exemplo, modelos de ratos e caninos de insuficiência cardíaca/cardiomiopatia demonstraram que a administração de GLP-1 está associada à melhora do débito cardíaco, diminuição do volume diastólico final do ventrículo esquerdo e redução da apoptose dos miócitos [para revisões recentes, ver 28,29]. Além disso, camundongos sem o receptor GLP-1 apresentaram disfunção diastólica do VE, maior espessamento da parede do VE e função contrátil do VE prejudicada [30]. Embora limitados, estudos em humanos confirmaram uma ligação entre o tratamento com GLP-1 e a função e estrutura cardíaca. Por exemplo, após 5 semanas de terapia com GLP-1, 12 pacientes com insuficiência cardíaca crônica melhoraram sua função VE, bem como sua capacidade de exercício [31]. Da mesma forma, 72 horas de infusão de GLP-1 foram associadas à melhora da fração de ejeção do VE em sobreviventes de infarto agudo do miocárdio [32] e a exenatida administrada durante a intervenção coronária percutânea reduziu a lesão de reperfusão e o tamanho do infarto [33]. Embora promissores, esses estudos são limitados por suas pequenas amostras e pela metodologia não randomizada. No entanto, vários ensaios randomizados foram publicados recentemente. Em um estudo, 20 pacientes foram randomizados para infusão de GLP-1 ou solução salina após intervenção coronária percutânea; GLP-1 foi encontrado para melhorar a disfunção VE [34]. Outro estudo cruzado randomizado demonstrou que a terapia com GLP-1 melhorou a função VE em 14 pacientes com doença arterial coronariana [35].

Embora as descobertas acima sejam altamente promissoras, faltam dados sobre a eficácia da terapia com GLP-1 na melhora da função cardíaca em populações de alto risco sem doença cardiovascular evidente. Essa limitação é particularmente relevante para indivíduos jovens com DM2, que provavelmente têm níveis extremos de obesidade e apresentam disfunção diastólica subclínica. Portanto, pesquisas são necessárias para investigar até que ponto a terapia com GLP-1 pode melhorar os estágios iniciais da disfunção cardíaca.

O objetivo deste estudo é determinar se a liraglutida, um análogo do GLP-1, melhora a função diastólica do VE em adultos jovens com DM2 em comparação com o comparador ativo sitagliptina, um inibidor da DPP-4.