Virkninger af Liraglutid hos unge voksne med type 2-diabetes (LYDIA) (LYDIA)

T2DM hos de unge

T2DM har traditionelt været forbundet med ældre alder, hvor type 1-diabetes (T1DM) er den dominerende form i yngre populationer. Denne traditionelle profil har ændret sig dramatisk i løbet af de sidste par årtier; den kraftige stigning i niveauer af fedme og stillesiddende livsstil, som ses i yngre aldersgrupper i udviklede lande, har resulteret i en op til 10 gange stigning i forekomsten af ​​T2DM hos yngre voksne og unge [7]. Mens T2DM engang var en sjældenhed hos dem under 40 år, har vi for nylig vist, at T2DM nu repræsenterer op til 20 % af alle registrerede diabetestilfælde på tværs af centre i Leicester og Sheffield i denne aldersgruppe [8]. Mere bekymrende er delanalyse af Leicester-armen af ​​det internationale ADDITION-studie [9], et stort populationsbaseret screeningsstudie, der omfattede en lille kohorte under 40 år (n = 445) og en igangværende NPRI-MRC undersøgelse i yngre højrisiko voksne, tyder på, at prævalensen af ​​udiagnosticeret T2DM hos dem under 40 år er mellem 2 og 4 % afhængigt af de anvendte diagnostiske kriterier og over 5 % hos dem med en familiehistorie eller fedme (urapporterede observationer). Fokus for sundhedspolitik og forskning har haltet bagefter dette væsentlige skift i profilen af ​​T2DM mod yngre befolkningsgrupper. For eksempel er NHS-sundhedstjekprogrammet rettet mod personer over 40 år, mens tidligere selvledelse, livsstils- og farmaceutiske interventioner, der er blevet brugt til at informere NICE-vejledning, er blevet udført i grupper i alderen mellem 50 og 70 år.

Klinisk belastning af T2DM hos unge

Begyndelsen af ​​T2DM hos yngre voksne og unge repræsenterer en ekstrem fænotype, der forstørrer sygdomsprofilen observeret hos ældre voksne. For eksempel er de, der er diagnosticeret med T2DM under 40 år, mere tilbøjelige til at blive klassificeret med Klasse II eller Klasse III fedme (≥35 kg/m2), har en multigenerationel familiehistorie med T2DM, fører en stillesiddende livsstil og er af minoritetsetnisk oprindelse [ 7]. Af særlig bekymring er, at starten af ​​T2DM hos yngre voksne er forbundet med dramatiske stigninger i risikoen for hjerte-kar-sygdomme, især koronar hjertesygdom. For eksempel har risikoen for enhver makrovaskulær komplikation hos yngre voksne med T2DM sammenlignet med kontroller vist sig at være dobbelt så høj sammenlignet med andre T2DM-patienter (henholdsvis HR 7,9 vs. 3,8)[10]. Myokardieinfarkt (MI) blev fundet at være det mest almindelige makrovaskulære resultat; risikoen for at udvikle en MI hos yngre voksne med T2DM var 14 gange højere end hos kontrolpersoner [10]. I modsætning hertil havde ældre voksne med T2DM mindre end fire gange så stor risiko for at udvikle en MI sammenlignet med kontrolpersoner. Andre har rapporteret, at dødeligheden hos unge med T2DM var så høj som 9 % over en 9-årig periode [11]. Yngre mennesker med T2DM har derfor højere komplikationsrater end deres jævnaldrende med type 1-diabetes, på trods af en kortere varighed af diabetes, hvilket fremhæver sygdommens aggressive karakter.

Vores gruppe har for nylig afsluttet en Medical Research Council (MRC) finansieret undersøgelse med det formål at belyse de biokemiske og hjerteabnormaliteter forbundet med T2DM hos yngre voksne (18 til 40 år). Undersøgelsen rekrutterede 20 unge voksne (18 til 40 år) med diagnosticeret T2DM og 20 aldersmatchede metabolisk sunde overvægtige og magre kontroller (papir under udarbejdelse). Hjertets struktur og funktion blev vurderet ved hjælp af state-of-the-art mærket hjerte-MR-billeddannelse. Det mest slående fund fra denne undersøgelse var bevis på større diastolisk dysfunktion i T2DM sammenlignet med både overvægtige og magre kontroller. Specifikt havde peak end diastolic strain rate, et meget følsomt mål for venstre ventrikulær (LV) diastolisk funktion, en gennemsnitsværdi på 1,27 s-1 i T2DM-kohorten (den nedre grænse for normalområder er blevet defineret som 1,3 s-1) hvilket var 20 % lavere end de overvægtige kontroller og 30 % lavere end de magre kontroller. Dette fund er i overensstemmelse med en større undersøgelse, der brugte ekkokardiografi til at vurdere hjertefunktion og struktur hos over 150 unge og yngre voksne med T2DM sammenlignet med fede og magre kontroller; denne undersøgelse rapporterede, at diastolisk dysfunktion blev reduceret fra mager til fede og fra fede til T2DM. Disse undersøgelser tyder derfor på, at præklinisk diastolisk dysfunktion allerede er manifesteret hos yngre voksne med T2DM på trods af deres relativt unge alder og korte varighed af type 2-diabetes. Dette fund er yderst klinisk relevant og tyder på, at den høje risiko for kardiovaskulær sygdom observeret ved T2DM overvejende er karakteriseret ved diastolisk dysfunktion, der disponerer disse patienter for hjertesvigt, forud for åbenlyst systolisk kompromis [12,13]. For eksempel har 50 % af alle tilfælde af kronisk hjertesvigt bevaret ejektionsfraktion [12,13]. Derfor vil terapeutiske strategier, der retter sig mod både glykæmisk kontrol og diastolisk hjertefunktion, være yderst ønskelige hos yngre voksne med T2DM.

GLP-1-TERAPI

Traditionelle terapier i behandlingen af ​​T2DM har fokuseret på at forbedre udskillelsen, virkningen og tilgængeligheden af ​​insulin. Men selvom disse tilgange har haft succes med at styre blodsukkerniveauet, har de kun haft en beskeden fordel ved at reducere antallet af myokardieinfarkter og er forbundet med en række skadelige bivirkninger, herunder hypoglykæmi, knoglebrud, kongestiv hjertesvigt, vægtøgning, og i nogle analyser øget dødeligheden [14]. Derfor er udviklingen af ​​nye behandlingsformer, der samtidig er rettet mod hyperglykæmi og hjerte-kar-sygdomme, en stor prioritet. To nyligt godkendte klasser af inkretinbaserede terapier, glukagonlignende peptid-1 (GLP-1)-analoger og dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-hæmmere, har vist lovende på disse områder. Begge klasser udøver deres handlinger gennem forstærkning af inkretinreceptorsignalering, især GLP-1.

In vivo udskilles GLP-1 overvejende fra L-cellerne i det distale jejunum, ileum og colon. Lave basale niveauer udskilles i fastende tilstand, men niveauerne stiger hurtigt og forbigående som reaktion på indtagelse af mad; sekretagoger omfatter de vigtigste makronæringsstoffer, især glucose. Endogent GLP-1 har en kort halveringstid på kun 1-2 minutter efter hurtig nedbrydning af enzymet DPP-4 [15].

GLP-1-receptorer er udbredt i hele kroppen, herunder i bugspytkirtlen, maveslimhinden, tarmen, hjernen og hjertet. Den udbredte fordeling af GLP-1-receptorer understøtter en mangfoldighed af pleiotrope virkninger. Bortset fra den direkte effekt på appetitregulering, har den mest undersøgte virkning af GLP-1 været omkring homeostasen af ​​glukoseniveauer. GLP-1 er kendt for at stimulere insulinsekretion i en glukoseafhængig herregård (hvilket begrænser risikoen for hypoglykæmi), såvel som at fremme glukosestimuleret insulingentransskription og biosyntese [14]. Det kan også have trofiske virkninger på pancreas beta-celler. På grund af disse glukoseafhængige virkninger er GLP-1-terapier blevet udviklet som behandlingsstrategier i behandlingen af ​​T2DM. På grund af den korte halveringstid af native GLP-1 har terapier drejet sig om at hæmme virkningen af ​​DPP-4 og dermed øge naturligt forekommende niveauer af inkretinhormonerne, eller gennem intravenøs administration af GLP-1-analoger, som er resistente over for handling af DPP-4. I modsætning til DPP-4-hæmmere kan GLP-1-analoger administreres på suprafysiologiske niveauer og dermed føre til mere dybtgående receptoraktivering og biologiske effekter. Dette gælder især i forhold til vægttab, hvor GLP-1-analoger har vist sig direkte at inducere væsentligt vægttab med større effekt set med højere niveauer af fedme. I modsætning hertil virker DPP-4-hæmmere vægtneutrale.

Begge DPP-4-hæmmere, såsom Sitagliptin Vildagliptin og Linagliptin og GLP-1, såsom Liraglutid og Exenatid, er licenseret til brug i håndteringen af ​​T2DM i Det Forenede Kongerige.

Liraglutid er den senest godkendte GLP-1-analogbehandling og har det største løfte med hensyn til glykæmisk effekt og vægttab. Liraglutid-effekten og -virkningen ved diabetes (LEAD)-undersøgelser har vist, at doser på 1,2 eller 1,8 mg Liraglutid dagligt, når de bruges i kombination med en eller flere OAD'er, reducerer HbA1c signifikant (gennemsnitligt HbA1c-fald: 1,0-1,5 %) [16-22]. Klinisk vigtige fald i fastende plasmaglucose (FPG) og postprandiale plasmaglucose (PPG) niveauer er også blevet veldokumenteret efter behandling med Liraglutid (gennemsnitligt fald i FPG: -1,6 til 2,2 mmol/l og 1,55 til 2,4 mmol/l med 1,2 og 1,8 mg Liraglutid, henholdsvis [16-23], gennemsnitlig PPG-fald: 2,3-2,6 og 1,81-2,7 mmol/l med henholdsvis 1,2 og 1,8 mg Liraglutid [16-19]). Liraglutid har også vist sig at have overlegen effekt på glykæmisk kontrol sammenlignet med andre licenserede GLP-1-analoger og DPP-4-hæmmere [20,21].

Ud over forbedret glykæmisk kontrol er Liraglutid også effektivt til at fremkalde vægttab og sænke blodtrykket. Gennemsnitlige kropsvægtreduktioner på mindst 1 kg var tydelige med begge doser af Liraglutid (-1,0 til -2,9 kg med 1,2 mg; -1,8 til -3,4 kg med 1,8 mg) [17-21]. Større fald i kropsvægt blev udvist af patienter med højere fedtindhold [23]. Ydermere, når det anvendes i daglige doser på 2,4 mg eller mere, har Liraglutid vist sig at have en større effekt på kropsvægten end Orlistat [24]. Gennemsnitlige reduktioner i systolisk blodtryk på op til 6 mmHg er også blevet rapporteret [22]

GLP-1 ANALOG BEHANDLING BLODTRYK OG PULSER

Observeret systolisk blodtryksreduktion på op til 6 mmHg med Liraglutid forventes at resultere i en 15 til 25 % reduktion i kardiovaskulære hændelser uafhængigt af enhver glukosesænkende effekt [25]. Det antages, at en GLP-1-receptor-uafhængig nitrogenoxid-medieret vasodilatatorisk vej er ansvarlig for dette og andre potentielt gavnlige kardiovaskulære effekter på endotelfunktion, renal natriumudskillelse og PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor). GLP-1-receptoraktivering kan også inducere sympatisk autonom aktivitet, som stimulerer myocytglucoseoptagelsen såvel som fremkalder et positivt kronotropt og inotropt respons. Selvom nyere anmeldelser tyder på, at disse pleiotrope virkninger ikke har nogen skadelig effekt på kardiovaskulære hændelser, er den kliniske betydning af en beskeden stigning i hvilepuls med denne behandling i øjeblikket uklar [26,27]. Liraglutide er nu licenseret til brug i Europa, Canada, Japan, Mexico og USA.

GLP-1 ANALOG TERAPI OG HJERTEFUNKTION

Det er klart, at der opnås væsentlige kliniske fordele fra de glucose- og vægtsænkende egenskaber ved GLP-1-analogterapi. Nye eksperimentelle beviser tyder imidlertid på, at GLP-1-terapi har specifikke kardiobeskyttende virkninger, der er uafhængige af hele kroppens glukosemetabolisme. Specielt sammen med forbedringer i endotelfunktionen har GLP-1-behandling vist sig at have direkte effekter på hjertefunktion og struktur. For eksempel har rotte- og hundemodeller af hjertesvigt/kardiomyopati vist, at GLP-1-administration er forbundet med forbedret hjerteoutput, nedsat venstre ventrikel end-diastolisk volumen og reduceret myocytapoptose [for nylige anmeldelser se 28,29]. Desuden blev mus, der manglede GLP-1-receptoren rapporteret at have LV diastolisk dysfunktion, større LV-vægsfortykkelse og nedsat LV kontraktil funktion [30]. Selvom det er begrænset, har undersøgelser på mennesker bekræftet en sammenhæng mellem GLP-1-behandling og hjertefunktion og struktur. For eksempel, efter 5 ugers GLP-1-behandling, forbedrede 12 patienter med kronisk hjertesvigt deres LV-funktion såvel som deres træningskapacitet [31]. Tilsvarende var 72 timers GLP-1-infusion forbundet med forbedret LV ejektionsfraktion hos overlevende efter akut myokardieinfarkt [32] og Exenatid administreret under perkutan koronar intervention reducerede reperfusionsskade og infarktstørrelse [33]. Selvom de er lovende, er disse undersøgelser begrænset af deres små stikprøver og den ikke-randomiserede metode. Men flere randomiserede forsøg er for nylig blevet offentliggjort. I et studie blev 20 patienter randomiseret til GLP-1 eller saltvandsinfusion efter perkutan koronar intervention; GLP-1 viste sig at forbedre LV dysfunktion [34]. En anden randomiseret cross-over-undersøgelse viste, at GLP-1-terapi forbedrede LV-funktionen hos 14 patienter med koronararteriesygdom [35].

Selvom ovenstående resultater er meget lovende, mangler der data omkring effektiviteten af ​​GLP-1-terapi til at forbedre hjertefunktionen i højrisikopopulationer uden åbenlys kardiovaskulær sygdom. Denne begrænsning er især relevant for unge individer med T2DM, som sandsynligvis har ekstreme niveauer af fedme og har subklinisk diastolisk dysfunktion. Derfor er der behov for forskning for at undersøge, i hvilket omfang GLP-1-terapi kan lindre de tidlige stadier af hjertedysfunktion.

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme, om Liraglutid, en GLP-1-analog, fører til forbedret LV diastolisk funktion hos yngre voksne med T2DM sammenlignet med den klinisk relevante aktive komparator Sitagliptin, en DPP-4-hæmmer.