Liraglutidin vaikutukset nuorille aikuisille, joilla on tyypin 2 diabetes (LYDIA) (LYDIA)

T2DM nuorilla

T2DM on perinteisesti liitetty ikääntymiseen, ja tyypin 1 diabetes (T1DM) on hallitseva muoto nuoremmissa populaatioissa. Tämä perinteinen profiili on muuttunut dramaattisesti viimeisten parin vuosikymmenen aikana; kehittyneiden maiden nuoremmissa ikäryhmissä havaittu liikalihavuuden ja istumisen jyrkkä nousu on johtanut jopa 10-kertaiseen lisääntymiseen T2DM:n esiintyvyydessä nuorempien aikuisten ja nuorten keskuudessa [7]. Vaikka T2DM oli aikoinaan harvinaisuus alle 40-vuotiailla, olemme äskettäin osoittaneet, että T2DM edustaa nyt jopa 20 prosenttia kaikista rekisteröidyistä diabetestapauksista Leicesterin ja Sheffieldin keskuksissa tässä ikäryhmässä [8]. Vielä huolestuttavampaa on, että kansainvälisen ADDITION-tutkimuksen [9], laajan väestöpohjaisen seulontatutkimuksen, joka sisälsi pienen alle 40-vuotiaan kohortin (n = 445), ja meneillään olevan NPRI-MRC:n osa-analyysin. Tutkimus nuoremmilla korkean riskin aikuisilla viittaa siihen, että diagnosoimattoman T2DM:n esiintyvyys alle 40-vuotiailla on 2–4 % käytetyistä diagnostisista kriteereistä riippuen ja yli 5 % niillä, joilla on suvussa esiintynyt tai lihavia (ilmoittamattomat havainnot). Terveydenhuoltopolitiikan ja tutkimuksen painopiste on jäänyt jäljelle tästä T2DM:n profiilin olennaisesta siirtymisestä nuorempaan väestöön. Esimerkiksi NHS:n terveystarkastusohjelma on suunnattu yli 40-vuotiaille, kun taas aiempia itsehoito-, elämäntapa- ja farmaseuttisia interventioita, joita on käytetty NICE-ohjeistukseen, on tehty 50-70-vuotiaille ryhmille.

T2DM:n kliininen rasitus nuorilla

T2DM:n puhkeaminen nuoremmilla aikuisilla ja nuorilla edustaa äärimmäistä fenotyyppiä, joka lisää vanhemmilla aikuisilla havaittua sairausprofiilia. Esimerkiksi alle 40-vuotiailla, joilla on diagnosoitu T2DM, on todennäköisemmin luokiteltu luokan II tai luokan III liikalihavuus (≥35 kg/m2), heillä on usean sukupolven sukupolvessa esiintynyt T2DM, he elävät istumista ja ovat etnistä vähemmistöä. 7]. Erityisen huolestuttavaa on, että T2DM:n puhkeaminen nuoremmilla aikuisilla liittyy dramaattiseen sydän- ja verisuonitautien, erityisesti sepelvaltimotaudin, riskin nousuun. Esimerkiksi riskin saada makrovaskulaarisia komplikaatioita nuoremmilla aikuisilla, joilla on T2DM verrattuna kontrolleihin, on osoitettu olevan kaksi kertaa suurempi verrattuna muihin T2DM-potilaisiin (HR 7,9 vs. 3,8, vastaavasti)[10]. Sydäninfarktin (MI) havaittiin olevan yleisin makrovaskulaarinen lopputulos; riski saada sydäninfarkti nuoremmilla aikuisilla, joilla oli T2DM, oli 14 kertaa suurempi kuin kontrollihenkilöillä [10]. Sitä vastoin vanhemmilla aikuisilla, joilla oli T2DM, oli alle neljä kertaa suurempi riski saada sydäninfarkti verrokkihenkilöihin verrattuna. Toiset ovat raportoineet, että T2DM:ää sairastavien nuorten kuolleisuus oli jopa 9 % yhdeksän vuoden aikana [11]. Nuoremmilla ihmisillä, joilla on T2DM, on siksi suurempi komplikaatioiden määrä kuin tyypin 1 diabetesta sairastavilla ikätovereillaan, vaikka diabeteksen kesto on lyhyempi, mikä korostaa taudin aggressiivista luonnetta.

Ryhmämme on äskettäin saanut päätökseen Medical Research Councilin (MRC) rahoittaman tutkimuksen, jonka tarkoituksena on selvittää T2DM:ään liittyviä biokemiallisia ja sydämen poikkeavuuksia nuoremmilla aikuisilla (18–40-vuotiaat). Tutkimukseen otettiin mukaan 20 nuorta aikuista (18–40 vuotta), joilla oli diagnosoitu T2DM, ja 20 saman ikäistä metabolisesti tervettä lihavaa ja laihaa kontrollia (paperi valmisteilla). Sydämen rakenne ja toiminta arvioitiin huipputekniikalla merkityllä sydämen MRI-kuvauksella. Tämän tutkimuksen silmiinpistävin havainto oli näyttöä suuremmasta diastolisesta toimintahäiriöstä T2DM:ssä verrattuna sekä lihaviin että laihaisiin verrokkeihin. Erityisesti huippupään diastolisen venytysnopeuden, joka on erittäin herkkä vasemman kammion (LV) diastolisen toiminnan mitta, keskiarvo oli 1,27 s-1 T2DM-kohortissa (normaalien alarajaksi on määritelty 1,3 s-1). joka oli 20 % pienempi kuin lihavilla kontrolleilla ja 30 % pienempi kuin laihalla kontrollilla. Tämä havainto on yhdenmukainen laajemman tutkimuksen kanssa, jossa käytettiin kaikukardiografiaa sydämen toiminnan ja rakenteen arvioimiseen yli 150 nuorella ja nuoremmalla aikuisella, joilla oli T2DM, verrattuna lihaviin ja laihaisiin kontrolleihin; Tämä tutkimus raportoi, että diastolinen toimintahäiriö väheni laihasta lihavaan ja liikalihavuudesta T2DM:ään. Nämä tutkimukset viittaavat siksi siihen, että prekliininen diastolinen toimintahäiriö ilmenee jo nuoremmilla aikuisilla, joilla on T2DM, huolimatta heidän suhteellisen nuoresta ikänsä ja lyhyestä tyypin 2 diabeteksen kestosta. Tämä havainto on kliinisesti erittäin tärkeä ja viittaa siihen, että T2DM:ssä havaittu korkea sydän- ja verisuonitautiriski on pääasiallisesti tunnusomaista diastolisesta toimintahäiriöstä, joka altistaa nämä potilaat sydämen vajaatoiminnalle ennen ilmeistä systolista kompromissia [12,13]. Esimerkiksi 50 %:lla kaikista kroonisen sydämen vajaatoiminnan tapauksista on säilynyt ejektiofraktio [12,13]. Siksi terapeuttiset strategiat, jotka kohdistuvat sekä glukoositasapainoon että diastoliseen sydämen toimintaan, olisivat erittäin toivottavia nuoremmilla aikuisilla, joilla on T2DM.

GLP-1 TERAPIA

Perinteiset hoidot T2DM:n hoidossa ovat keskittyneet insuliinin erittymisen, vaikutuksen ja saatavuuden parantamiseen. Vaikka nämä lähestymistavat ovat onnistuneet verensokerin hallinnassa, niistä on ollut vain vähäistä hyötyä sydäninfarktin esiintyvyyden vähentämisessä, ja niihin liittyy useita haitallisia sivuvaikutuksia, mukaan lukien hypoglykemia, luunmurtumat, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, painonnousu, ja joissakin analyyseissä lisääntynyt kuolleisuus [14]. Siksi uusien hoitojen kehittäminen samanaikaisesti hyperglykemiaan ja sydän- ja verisuonisairauksiin on ensisijainen tavoite. Kaksi äskettäin hyväksyttyä inkretiinipohjaisten hoitomuotojen luokkaa, glukagonin kaltaiset peptidi-1 (GLP-1) -analogit ja dipeptidyylipeptidaasi-4 (DPP-4) -estäjät, ovat osoittautuneet lupaaviksi näillä alueilla. Molemmat luokat vaikuttavat tehostamalla inkretiinireseptorin signalointia, erityisesti GLP-1:tä.

In vivo GLP-1 erittyy pääasiassa distaalisen tyhjäsuolen, sykkyräsuolen ja paksusuolen L-soluista. Alhaisia ​​perustasoja erittyy paastotilassa, mutta tasot kasvavat nopeasti ja ohimenevästi vasteena ruoan nauttimiseen; eritystä lisääviä aineita ovat tärkeimmät makroravinteet, erityisesti glukoosi. Endogeenisen GLP-1:n puoliintumisaika on lyhyt, vain 1-2 minuuttia DPP-4-entsyymin nopean hajoamisen jälkeen [15].

GLP-1-reseptorit ovat laajalle levinneitä kaikkialla kehossa, mukaan lukien haimassa, mahalaukun limakalvossa, suolistossa, aivoissa ja sydämessä. GLP-1-reseptorien laaja levinneisyys tukee monia pleiotrooppisia vaikutuksia. Muut kuin suora vaikutus ruokahalun säätelyyn, GLP-1:n laajimmin tutkittu toiminta on ollut glukoositasojen homeostaasin ympärillä. GLP-1:n tiedetään stimuloivan insuliinin eritystä glukoosiriippuvaisessa kartanossa (täten rajoittavan hypoglykemian riskiä) sekä edistävän glukoosi-stimuloitua insuliinigeenin transkriptiota ja biosynteesiä [14]. Sillä voi myös olla troofisia vaikutuksia haiman beetasoluihin. Kun otetaan huomioon nämä glukoosiriippuvaiset vaikutukset, GLP-1-hoitoja on kehitetty hoitostrategioiksi T2DM:n hoidossa. Natiivin GLP-1:n lyhyen puoliintumisajan vuoksi hoidot ovat keskittyneet DPP-4:n toiminnan estämiseen ja siten luonnollisesti esiintyvien inkretiinihormonien tason lisäämiseen tai GLP-1-analogien, jotka ovat resistenttejä DPP-4:n toiminta. Toisin kuin DPP-4-inhibiittorit, GLP-1-analogeja voidaan antaa suprafysiologisilla tasoilla ja ne voivat siten johtaa syvällisempään reseptorin aktivaatioon ja biologisiin vaikutuksiin. Tämä pätee erityisesti painonpudotukseen, jossa GLP-1-analogien on osoitettu suoraan indusoivan huomattavaa painonpudotusta suuremmalla vaikutuksella, joka havaitaan korkeammalla liikalihavuudella. Sitä vastoin DPP-4-inhibiittorit näyttävät painoneutraaleilta.

Molemmat DPP-4:n estäjät, kuten sitagliptiini Vildagliptiini ja linagliptiini ja GLP-1, kuten liraglutidi ja eksenatidi, on lisensoitu käytettäväksi T2DM:n hoidossa Yhdistyneessä kuningaskunnassa.

Liraglutidi on viimeksi hyväksytty GLP-1-analogihoito, ja sillä on suurin lupaus glykeemisen tehon ja painonpudotuksen suhteen. Liraglutidin vaikutus ja vaikutus diabeteksessa (LEAD) -tutkimukset ovat osoittaneet, että käytettäessä yhdessä yhden tai useamman OAD:n kanssa 1,2 tai 1,8 mg:n liraglutidia päivittäinen annokset vähentävät merkittävästi HbA1c:tä (keskimääräinen HbA1c:n lasku: 1,0-1,5 %) [16-22]. Kliinisesti merkittävät plasman paastoglukoosi- (FPG) ja aterian jälkeisen plasman glukoosipitoisuuksien (PPG) laskut on myös dokumentoitu hyvin liraglutidihoidon jälkeen (keskimääräinen FPG:n lasku: -1,6 - 2,2 mmol/l ja 1,55 - 2,4 mmol/l 1,2 ja 1,8 mg:n kanssa Liraglutidi [16-23]; PPG:n keskimääräinen lasku: 2,3-2,6 ja 1,81-2,7 mmol/l 1,2 ja 1,8 mg:lla liraglutidia, vastaavasti [16-19]). Liraglutidilla on myös osoittautunut olevan paremmat vaikutukset verensokerin hallintaan verrattuna muihin lisensoituihin GLP-1-analogeihin ja DPP-4-estäjiin [20,21].

Paremman glykeemisen hallinnan lisäksi liraglutidi on myös tehokas painonpudotuksen ja verenpaineen alentamisen kannalta. Keskimääräinen painonpudotus vähintään 1 kg oli ilmeistä molemmilla liraglutidiannoksilla (-1,0 - -2,9 kg 1,2 mg:lla; -1,8 - -3,4 kg 1,8 mg:lla) [17-21]. Suurempi ruumiinpaino laski potilailla, joilla oli korkeampi rasvaisuus [23]. Lisäksi, kun sitä käytetään vähintään 2,4 mg:n päivittäisinä annoksina, liraglutidilla on osoitettu olevan suurempi vaikutus ruumiinpainoon kuin orlistaatilla [24]. Systolisen verenpaineen keskimääräistä laskua jopa 6 mmHg on myös raportoitu [22]

GLP-1 ANALOGINEN TERAPIA VERENPAINE JA SYKE

Havaitun systolisen verenpaineen laskun jopa 6 mmHg Liraglutidilla odotetaan johtavan kardiovaskulaaristen tapahtumien esiintymistiheyden vähenemiseen 15–25 % riippumatta glukoosia alentavasta vaikutuksesta [25]. Oletuksena on, että GLP-1-reseptorista riippumaton typpioksidivälitteinen verisuonia laajentava reitti on vastuussa tästä ja muista mahdollisesti hyödyllisistä kardiovaskulaarisista vaikutuksista endoteelin toimintaan, munuaisten natriumin erittymiseen ja PAI-1:een (plasminogeeniaktivaattorin estäjä). GLP-1-reseptorin aktivaatio voi myös indusoida sympaattista autonomista aktiivisuutta, joka stimuloi myosyyttien glukoosinottoa sekä provosoi positiivisen kronotrooppisen ja inotrooppisen vasteen. Vaikka viimeaikaiset arviot viittaavat siihen, että näillä pleiotrooppisilla vaikutuksilla ei ole haitallista vaikutusta sydän- ja verisuonitapahtumiin, leposykkeen lievän nousun kliininen merkitys tällä hoidolla on tällä hetkellä epäselvä [26,27]. Liraglutidi on nyt lisensoitu käytettäväksi Euroopassa, Kanadassa, Japanissa, Meksikossa ja Yhdysvalloissa.

GLP-1 ANALOGINEN TERAPIA JA SYDÄNTOIMINTO

On selvää, että GLP-1-analogihoidon glukoosia ja painoa alentavista ominaisuuksista kertyy merkittäviä kliinisiä etuja. Esiin tulleet kokeelliset todisteet viittaavat kuitenkin siihen, että GLP-1-hoidolla on erityisiä sydäntä suojaavia vaikutuksia, jotka ovat riippumattomia koko kehon glukoosiaineenvaihdunnasta. Erityisesti endoteelin toiminnan parantumisen ohella GLP-1-hoidolla on osoitettu olevan suoria vaikutuksia sydämen toimintaan ja rakenteeseen. Esimerkiksi sydämen vajaatoiminnan/kardiomyopatian rotan ja koiran mallit ovat osoittaneet, että GLP-1:n antaminen liittyy parantuneeseen sydämen minuuttitilavuuteen, pienentyneeseen vasemman kammion loppudiastoliseen tilavuuteen ja alentuneeseen myosyyttien apoptoosiin [viimeaikaiset katsaukset, katso 28, 29]. Lisäksi hiirillä, joilta puuttuu GLP-1-reseptori, raportoitiin LV:n diastolisen toimintahäiriön, suuremman LV seinämän paksuuntumisen ja LV:n supistumistoiminnan heikkenemisen [30]. Vaikka ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat rajallisia, ne ovat vahvistaneet yhteyden GLP-1-hoidon ja sydämen toiminnan ja rakenteen välillä. Esimerkiksi 5 viikon GLP-1-hoidon jälkeen 12 kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavaa potilasta paransi LV-toimintaansa ja kuntoilukykyään [31]. Samoin 72 tunnin GLP-1-infuusio liittyi LV-ejektiofraktion parantumiseen akuutista sydäninfarktista selviytyneillä [32], ja perkutaanisen sepelvaltimotoimenpiteen aikana annettu eksenatidi vähensi reperfuusiovauriota ja infarktin kokoa [33]. Vaikka nämä tutkimukset ovat lupaavia, niitä rajoittavat niiden pienet otokset ja ei-satunnaistettu metodologia. Viime aikoina on kuitenkin julkaistu useita satunnaistettuja tutkimuksia. Yhdessä tutkimuksessa 20 potilasta satunnaistettiin saamaan GLP-1- tai suolaliuos-infuusiota perkutaanisen sepelvaltimotoimenpiteen jälkeen; GLP-1:n havaittiin parantavan LV:n toimintahäiriötä [34]. Toinen satunnaistettu ristikkäinen tutkimus osoitti, että GLP-1-hoito paransi LV-toimintaa 14 potilaalla, joilla oli sepelvaltimotauti [35].

Vaikka yllä olevat havainnot ovat erittäin lupaavia, GLP-1-hoidon tehokkuudesta sydämen toiminnan parantamisessa ei ole tietoa korkean riskin populaatioissa, joissa ei ole ilmeistä sydän- ja verisuonitautia. Tämä rajoitus on erityisen tärkeä nuorille T2DM-potilaille, joilla on todennäköisesti äärimmäinen liikalihavuus ja joilla on subkliininen diastolinen toimintahäiriö. Siksi tutkimusta tarvitaan sen selvittämiseksi, missä määrin GLP-1-hoito voi parantaa sydämen toimintahäiriön alkuvaiheita.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on määrittää, johtaako liraglutidi, GLP-1-analogi, parantuneeseen LV:n diastoliseen toimintaan nuoremmilla aikuisilla, joilla on T2DM, verrattuna kliinisesti merkitykselliseen aktiiviseen vertailuaineeseen Sitagliptiiniin, joka on DPP-4:n estäjä.