제2형 당뇨병(LYDIA)이 있는 젊은 성인에서 Liraglutide의 효과 (LYDIA)

젊은 T2DM

T2DM은 전통적으로 고령과 관련이 있으며, 제1형 당뇨병(T1DM)은 젊은 인구에서 우세한 형태입니다. 이 전통적인 프로필은 지난 수십 년 동안 극적으로 변경되었습니다. 선진국의 젊은 연령층에서 관찰되는 비만 및 좌식 생활 방식의 급격한 증가로 인해 젊은 성인 및 청소년의 T2DM 유병률이 최대 10배 증가했습니다[7]. 한때 40세 미만에서는 T2DM이 드물었지만, 최근에 T2DM이 이 연령대의 Leicester 및 Sheffield 센터에서 등록된 모든 당뇨병 사례의 최대 20%를 차지한다는 사실이 밝혀졌습니다[8]. 더 걱정스러운 것은 40세 미만의 소규모 코호트(n = 445)를 포함하는 대규모 인구 기반 선별 연구인 국제 ADDITION 연구[9]의 레스터 암에 대한 하위 분석과 진행 중인 NPRI-MRC 젊은 고위험 성인을 대상으로 한 연구에 따르면 40세 미만의 진단되지 않은 T2DM의 유병률은 사용된 진단 기준에 따라 2~4%이고 가족력이나 비만(보고되지 않은 관찰)이 있는 사람의 경우 5% 이상입니다. 건강 관리 정책 및 연구의 초점은 젊은 인구를 향한 T2DM 프로필의 이러한 실질적인 변화에 뒤처져 있습니다. 예를 들어, NHS 건강 검진 프로그램은 40세 이상의 사람들을 대상으로 하는 반면 NICE 지침을 알리기 위해 사용된 이전의 자가 관리, 생활 방식 및 약물 개입은 50세에서 70세 사이의 그룹에서 수행되었습니다.

젊은 T2DM의 임상적 부담

젊은 성인과 청소년에서 T2DM의 발병은 노인에서 관찰되는 질병 프로필을 확대하는 극단적인 표현형을 나타냅니다. 예를 들어, 40세 미만의 T2DM 진단을 받은 사람들은 Class II 또는 Class III 비만(≥35kg/m2)으로 분류될 가능성이 더 높고, T2DM의 다세대 가족력이 있고, 좌식 생활 방식을 이끌고, 소수 민족 출신입니다. 7]. 특히 우려되는 것은 젊은 성인에서 T2DM의 발병이 심혈관 질환, 특히 관상 동맥 심장 질환의 위험이 급격히 증가하는 것과 관련이 있다는 것입니다. 예를 들어, 대조군에 비해 T2DM이 있는 젊은 성인의 대혈관 합병증 위험은 다른 T2DM 환자에 비해 2배 높은 것으로 나타났습니다(각각 HR 7.9 대 3.8)[10]. 심근경색(MI)은 가장 흔한 대혈관 결과인 것으로 밝혀졌습니다. T2DM이 있는 젊은 성인에서 MI 발생 위험은 대조군보다 14배 더 높았습니다[10]. 대조적으로 T2DM이 있는 노인은 대조군에 비해 MI 발생 위험이 4배 미만이었습니다. 다른 사람들은 T2DM을 가진 젊은 사람들의 사망률이 9년 동안 9%만큼 높았다고 보고했습니다[11]. 따라서 T2DM을 앓는 젊은 사람들은 당뇨병 기간이 더 짧음에도 불구하고 1형 당뇨병을 가진 또래보다 합병증 발생률이 더 높아 질병의 공격적인 특성을 강조합니다.

우리 그룹은 최근 젊은 성인(18~40세)의 T2DM과 관련된 생화학적 및 심장 이상을 규명하기 위한 의료 연구 위원회(MRC) 자금 지원 연구를 완료했습니다. 이 연구는 T2DM 진단을 받은 20명의 젊은 성인(18~40세)과 대사적으로 건강한 비만 및 마른 대조군 20명(준비 중인 논문)을 모집했습니다. 심장 구조 및 기능은 최첨단 태그 심장 MRI 영상으로 평가되었습니다. 이 연구에서 가장 눈에 띄는 발견은 비만 및 마른 대조군 모두에 비해 T2DM에서 확장기 기능 장애가 더 크다는 증거였습니다. 구체적으로, 좌심실(LV) 확장기 기능의 매우 민감한 척도인 최고 말단 확장기 긴장률은 T2DM 코호트에서 평균값이 1.27s-1이었습니다(정상 범위의 하한은 1.3s-1로 정의됨). 이는 비만 대조군보다 20% 낮고 마른 대조군보다 30% 낮았습니다. 이 발견은 비만 및 마른 대조군과 비교하여 T2DM이 있는 150명 이상의 청소년 및 젊은 성인의 심장 기능 및 구조를 평가하기 위해 심초음파를 사용한 더 큰 연구와 일치합니다. 이 연구는 이완기 기능 장애가 마른 상태에서 비만으로, 비만에서 T2DM으로 감소했다고 보고했습니다. 따라서 이러한 연구는 비교적 젊은 연령과 제2형 당뇨병의 짧은 지속 기간에도 불구하고 T2DM을 가진 젊은 성인에서 전임상 이완기 기능 장애가 이미 명백하다는 것을 시사합니다. 이 발견은 임상적으로 매우 관련이 있으며 T2DM에서 관찰되는 심혈관 질환의 높은 위험은 명백한 수축기 손상에 앞서 이러한 환자를 심부전에 걸리기 쉽게 만드는 이완기 기능 장애가 주로 특징적임을 시사합니다[12,13]. 예를 들어, 모든 만성 심부전 사례의 50%는 박출률이 보존되어 있습니다[12,13]. 따라서 혈당 조절과 이완기 심장 기능을 모두 목표로 하는 치료 전략은 T2DM이 있는 젊은 성인에게 매우 바람직할 것입니다.

GLP-1 요법

T2DM 관리의 전통적인 치료법은 인슐린의 분비, 작용 및 가용성을 향상시키는 데 중점을 두었습니다. 그러나 이러한 접근 방식은 혈당 수치 관리에 성공했지만 심근 경색률 감소에는 약간의 이점만 있었고 저혈당증, 골절, 울혈성 심부전, 체중 증가, 일부 분석에서는 사망률이 증가했습니다[14]. 따라서 고혈당증과 심혈관 질환을 동시에 표적으로 하는 새로운 치료법의 개발이 최우선 과제입니다. 최근에 승인된 두 종류의 인크레틴 기반 요법인 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 유사체와 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제가 이 분야에서 가능성을 보여주었습니다. 두 클래스 모두 인크레틴 수용체 신호, 특히 GLP-1의 강화를 통해 작용을 발휘합니다.

생체 내 GLP-1은 원위 공장, 회장 및 결장의 L-세포에서 주로 분비됩니다. 낮은 기초 수준은 공복 상태에서 분비되지만 음식 섭취에 대한 반응으로 신속하고 일시적으로 수준이 증가합니다. 분비 촉진제는 주요 다량 영양소, 특히 포도당을 포함합니다. 내인성 GLP-1은 효소 DPP-4에 의해 빠르게 분해된 후 반감기가 1~2분으로 짧습니다[15].

GLP-1 수용체는 췌장, 위벽, 장, 뇌 및 심장을 포함하여 신체 전반에 널리 퍼져 있습니다. GLP-1 수용체의 광범위한 분포는 다양한 다발성 효과를 지원합니다. 식욕 조절에 대한 직접적인 영향 외에 가장 광범위하게 조사된 GLP-1의 작용은 포도당 수치의 항상성에 관한 것이었습니다. GLP-1은 글루코스 의존 매너에서 인슐린 분비를 자극하고(따라서 저혈당증의 위험을 제한함), 글루코스 자극된 인슐린 유전자 전사 및 생합성을 촉진하는 것으로 알려져 있습니다[14]. 또한 췌장 베타 세포에 영양 효과가 있을 수 있습니다. 이러한 포도당 의존 효과를 고려하여 GLP-1 요법은 T2DM 관리의 치료 전략으로 개발되었습니다. 천연 GLP-1의 짧은 반감기로 인해 치료법은 DPP-4의 작용을 억제하여 인크레틴 호르몬의 자연 발생 수준을 증가시키거나 GLP-1 유사체를 정맥 투여하여 DPP-4의 작용. DPP-4 억제제와 달리 GLP-1 유사체는 초생리학적 수준으로 투여될 수 있으므로 보다 심오한 수용체 활성화 및 생물학적 효과를 유발할 수 있습니다. 이것은 GLP-1 유사체가 비만 수준이 높을수록 더 큰 효과가 나타나 상당한 체중 감소를 직접적으로 유도하는 것으로 나타난 체중 감소와 관련하여 특히 그렇습니다. 대조적으로, DPP-4 억제제는 무게 중립적으로 보입니다.

Sitagliptin Vildagliptin 및 Linagliptin과 같은 DPP-4 억제제와 Liraglutide 및 Exenatide와 같은 GLP-1은 모두 영국 내에서 T2DM 관리에 사용할 수 있도록 허가되었습니다.

Liraglutide는 가장 최근에 승인된 GLP-1 유사체 치료제이며 혈당 효능 및 체중 감소 측면에서 가장 큰 가능성을 가지고 있습니다. Liraglutide Effect and Action in Diabetes(LEAD) 연구에서 하나 이상의 OAD와 병용하여 Liraglutide 1.2mg 또는 1.8mg을 매일 투여하면 HbA1c가 유의하게 감소하는 것으로 나타났습니다(평균 HbA1c 감소: 1.0-1.5%). [16-22]. Liraglutide 치료 후 공복 혈장 포도당(FPG) 및 식후 혈장 포도당(PPG) 수치의 임상적으로 중요한 감소도 잘 기록되어 있습니다(평균 FPG 감소: 1.2 및 1.8mg 투여 시 -1.6 ~ 2.2mmol/l 및 1.55 ~ 2.4mmol/l Liraglutide, 각각 [16-23], 평균 PPG 감소: 각각 1.2 및 1.8 mg Liraglutide에서 2.3-2.6 및 1.81-2.7 mmol/l[16-19]). Liraglutide는 또한 허가된 다른 GLP-1 유사체 및 DPP-4 억제제와 비교하여 혈당 조절에 탁월한 효과가 있는 것으로 입증되었습니다[20,21].

개선된 혈당 조절 외에도 Liraglutide는 체중 감소 유도 및 혈압 감소에도 효과적입니다. 최소 1kg의 평균 체중 감소는 Liraglutide의 두 용량에서 명백했습니다(1.2mg에서 -1.0~-2.9kg, 1.8mg에서 -1.8~-3.4kg)[17-21]. 비만도가 높은 환자에서 더 큰 체중 감소가 나타났습니다[23]. 또한 Liraglutide는 1일 2.4mg 이상 사용 시 Orlistat보다 체중에 더 큰 영향을 미치는 것으로 나타났다[24]. 최대 6mmHg의 수축기 혈압의 평균 감소도 보고되었습니다[22]

GLP-1 아날로그 요법 혈압 및 심박수

관찰된 수축기 혈압이 최대 6mmHg까지 Liraglutide로 감소하면 포도당 저하 효과와 관계없이 심혈관 사건 발생률이 15~25% 감소할 것으로 예상됩니다[25]. GLP-1 수용체 독립 산화질소 매개 혈관확장 경로가 이에 대한 책임이 있고 내피 기능, 신장 나트륨 배설 및 PAI-1(플라스미노겐 활성화 인자 억제제)에 대한 다른 잠재적으로 유익한 심혈관 효과에 대한 책임이 있다고 가정합니다. GLP-1 수용체 활성화는 또한 근세포 포도당 섭취를 자극할 뿐만 아니라 양성 크로노트로픽 및 수축 수축 반응을 유발하는 교감 신경 자율 활동을 유도할 수 있습니다. 최근 리뷰에서 이러한 다발성 작용이 심혈관 사건에 해로운 영향을 미치지 않는다고 시사하지만, 이 치료로 안정시 심박수의 약간 상승의 임상적 중요성은 현재 불분명합니다[26,27]. Liraglutide는 현재 유럽, 캐나다, 일본, 멕시코 및 미국에서 사용 허가를 받았습니다.

GLP-1 아날로그 치료 및 심장 기능

분명히, GLP-1 유사체 요법의 포도당 및 체중 감소 특성으로부터 상당한 임상적 이점이 발생합니다. 그러나 새로운 실험적 증거는 GLP-1 요법이 전신 포도당 대사와 독립적인 특정 심장 보호 효과가 있음을 시사합니다. 특히, 내피 기능의 개선과 함께 GLP-1 치료는 심장 기능 및 구조에 직접적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 예를 들어, 심부전/심근병증의 쥐 및 송곳니 모델은 GLP-1 투여가 심박출량 개선, 좌심실 이완기 말 용적 감소 및 근세포 아폽토시스 감소와 관련이 있음을 입증했습니다[최근 리뷰는 28,29 참조]. 또한, GLP-1 수용체가 결여된 마우스는 좌심실 확장 기능 장애, 좌심실 벽 비후 증가 및 좌심실 수축 기능 장애가 있는 것으로 보고되었습니다[30]. 제한적이긴 하지만 인간 연구는 GLP-1 치료와 심장 기능 및 구조 사이의 연관성을 확인했습니다. 예를 들어, GLP-1 치료 5주 후 만성 심부전 환자 12명은 좌심실 기능과 운동 능력이 향상되었습니다[31]. 유사하게, 72시간의 GLP-1 주입은 급성 심근 경색 생존자에서 개선된 좌심실 박출률과 관련이 있었고[32], 경피적 관상동맥 중재술 동안 투여된 Exenatide는 재관류 손상 및 경색 크기를 감소시켰습니다[33]. 유망하지만 이러한 연구는 작은 표본과 비 무작위 방법론으로 인해 제한됩니다. 그러나 최근 여러 무작위 시험이 발표되었습니다. 한 연구에서 20명의 환자가 경피적 관상동맥 중재술 후 GLP-1 또는 식염수 주입에 무작위 배정되었습니다. GLP-1은 좌심실 기능 장애를 개선하는 것으로 밝혀졌습니다[34]. 또 다른 무작위 교차 연구는 GLP-1 요법이 관상 동맥 질환이 있는 14명의 환자에서 좌심실 기능을 개선했음을 입증했습니다[35].

위의 연구 결과는 매우 유망하지만 명백한 심혈관 질환이 없는 고위험군에서 심장 기능을 개선하는 GLP-1 요법의 효능에 대한 데이터가 부족합니다. 이 제한은 극단적인 수준의 비만이 있고 준임상 확장기 기능 장애가 있을 가능성이 있는 T2DM을 가진 젊은 개인과 특히 관련이 있습니다. 따라서 GLP-1 요법이 심장 기능 장애의 초기 단계를 어느 정도 개선할 수 있는지 조사하기 위한 연구가 필요합니다.

이 연구의 목적은 GLP-1 유사체인 Liraglutide가 DPP-4 억제제인 ​​임상 관련 활성 대조약인 Sitagliptin과 비교하여 T2DM이 있는 젊은 성인에서 좌심실 확장기 기능을 개선하는지 확인하는 것입니다.