A liraglutid hatása 2-es típusú diabéteszben (LYDIA) szenvedő fiatal felnőtteknél (LYDIA)

T2DM fiatalokban

A T2DM-et hagyományosan az idősebb korhoz kötik, a fiatalabb populációkban az 1-es típusú cukorbetegség (T1DM) a domináns forma. Ez a hagyományos profil drámaian megváltozott az elmúlt néhány évtizedben; az elhízás és a mozgásszegény életmód meredek emelkedése a fiatalabb korcsoportokban a fejlett országokban a T2DM prevalenciájának akár 10-szeres növekedését is eredményezte a fiatalabb felnőtteknél és fiataloknál [7]. Míg a T2DM egykor ritkaság volt a 40 év alattiak körében, a közelmúltban kimutattuk, hogy a T2DM jelenleg a leicesteri és sheffieldi központokban regisztrált diabéteszes esetek 20%-át teszi ki ebben a korcsoportban [8]. Ami még aggasztóbb, a nemzetközi ADDITION tanulmány [9] Leicester ágának részelemzése, egy nagy populáció alapú szűrővizsgálat, amely egy kis, 40 év alatti csoportot (n = 445) és egy folyamatban lévő NPRI-MRC vett részt. A fiatalabb, magas kockázatú felnőtteken végzett vizsgálat azt sugallja, hogy a nem diagnosztizált T2DM prevalenciája a 40 év alattiak körében az alkalmazott diagnosztikai kritériumoktól függően 2-4%, a családi anamnézisben vagy elhízással rendelkezőknél pedig több mint 5% (nem jelentett megfigyelések). Az egészségügyi politika és kutatás fókusza lemaradt a T2DM profiljának a fiatalabb népesség felé történő jelentős eltolódása mögött. Például az NHS egészségügyi ellenőrzési programja a 40 év felettieket célozza meg, míg a korábbi önmenedzselési, életmódbeli és gyógyszerészeti beavatkozásokat, amelyeket a NICE útmutatásaként használtak, 50 és 70 év közötti csoportokban hajtottak végre.

A T2DM klinikai terhelése fiataloknál

A T2DM megjelenése fiatalabb felnőtteknél és fiataloknál olyan szélsőséges fenotípust képvisel, amely felnagyítja az idősebb felnőtteknél megfigyelt betegségprofilt. Például azok, akiknél 40 év alatti T2DM-t diagnosztizáltak, nagyobb valószínűséggel II. vagy III. osztályú elhízással (≥35 kg/m2), többgenerációs családi anamnézisben szenvednek T2DM-ben, mozgásszegény életmódot folytatnak és kisebbségi etnikai származásúak. 7]. Különös aggodalomra ad okot, hogy a T2DM fiatalabb felnőtteknél történő megjelenése a szív- és érrendszeri betegségek, különösen a szívkoszorúér-betegség kockázatának drámai emelkedésével jár. Például kimutatták, hogy a T2DM-ben szenvedő fiatalabb felnőtteknél a makrovaszkuláris szövődmények kockázata kétszer olyan magas, mint a többi T2DM-betegnél (HR 7,9 vs. 3,8)[10]. A szívinfarktus (MI) a leggyakoribb makrovaszkuláris kimenetel; a T2DM-ben szenvedő fiatalabb felnőtteknél a szívinfarktus kialakulásának kockázata 14-szer magasabb volt, mint a kontroll alanyokban [10]. Ezzel szemben a T2DM-ben szenvedő idősebb felnőtteknél kevesebb, mint négyszer akkora volt a szívinfarktus kialakulásának kockázata, mint a kontroll alanyoknál. Mások arról számoltak be, hogy a T2DM-ben szenvedő fiatalok halálozási aránya 9 éves időszak alatt 9% volt [11]. A fiatalabb T2DM-ben szenvedő embereknél ezért magasabb a szövődmények aránya, mint 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő társaiknál, annak ellenére, hogy a cukorbetegség rövidebb időtartama van, ami rávilágít a betegség agresszív természetére.

Csoportunk a közelmúltban fejezte be az Orvosi Kutatási Tanács (MRC) által finanszírozott tanulmányt, amelynek célja a T2DM-hez kapcsolódó biokémiai és kardiális rendellenességek tisztázása fiatalabb (18-40 éves) felnőtteknél. A vizsgálatba 20 diagnosztizált T2DM-ben szenvedő fiatal felnőttet (18-40 évesek), valamint 20 koruknak megfelelő, metabolikusan egészséges, elhízott és sovány kontrollcsoportot vontak be (a papír készítés alatt). A szív szerkezetét és működését a legmodernebb címkézett szív MRI képalkotással értékelték. A tanulmány legszembetűnőbb eredménye a T2DM esetén nagyobb diasztolés diszfunkció volt, mint az elhízott és sovány kontrolloknál. Pontosabban, a csúcsvégi diasztolés feszültség, amely a bal kamrai (LV) diasztolés funkció rendkívül érzékeny mérőszáma, átlagosan 1,27 s-1 volt a T2DM kohorszban (a normál tartomány alsó határa 1,3 s-1). amely 20%-kal volt alacsonyabb, mint az elhízott kontrolloké és 30%-kal alacsonyabb, mint a sovány kontrolloké. Ez a megállapítás összhangban van egy nagyobb vizsgálattal, amely echokardiográfiát használt a szív működésének és szerkezetének felmérésére több mint 150 serdülő és fiatalabb felnőtt T2DM-ben, összehasonlítva az elhízott és sovány kontrollokkal; ez a tanulmány arról számolt be, hogy a diasztolés diszfunkció csökkent soványról elhízottra, és elhízottról T2DM-re. Ezek a vizsgálatok tehát azt sugallják, hogy a preklinikai diasztolés diszfunkció már megnyilvánul fiatalabb T2DM-ben szenvedő felnőtteknél, viszonylag fiatal koruk és a 2-es típusú cukorbetegség rövid időtartama ellenére. Ez a megállapítás rendkívül klinikailag releváns, és arra utal, hogy a T2DM-ben megfigyelt szív- és érrendszeri megbetegedések magas kockázatát túlnyomórészt a diasztolés diszfunkció jellemzi, amely hajlamosítja ezeket a betegeket szívelégtelenségre, mielőtt a szisztolés csökkenés nyilvánvalóvá válik [12,13]. Például a krónikus szívelégtelenség eseteinek 50%-ában megmaradt az ejekciós frakció [12,13]. Ezért a glikémiás kontrollt és a diasztolés szívműködést egyaránt célzó terápiás stratégiák nagyon kívánatosak lennének fiatalabb T2DM-ben szenvedő felnőtteknél.

GLP-1 TERÁPIA

A T2DM kezelésében a hagyományos terápiák az inzulin kiválasztásának, hatásának és hozzáférhetőségének fokozására összpontosítottak. Noha ezek a megközelítések sikeresek voltak a vércukorszint szabályozásában, csak szerény hasznuk volt a szívinfarktusok arányának csökkentésében, és számos káros mellékhatással járnak, beleértve a hipoglikémiát, csonttöréseket, pangásos szívelégtelenséget, súlygyarapodást, és egyes elemzések szerint megnövekedett a mortalitás [14]. Ezért a hiperglikémiát és a szív- és érrendszeri betegségeket egyszerre célzó új terápiák kifejlesztése kiemelt prioritás. Az inkretinalapú terápia két nemrégiben jóváhagyott osztálya, a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) analógok és a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorok ígéretesnek bizonyulnak ezeken a területeken. Mindkét osztály az inkretinreceptor-jelátvitel, különösen a GLP-1 potencírozásán keresztül fejti ki hatását.

Az in vivo GLP-1 túlnyomórészt a disztális jejunum, az ileum és a vastagbél L-sejtjeiből választódik ki. Alacsony alapszintek szekretálódnak éhgyomri állapotban, azonban a szintek gyorsan és átmenetileg megnövekednek a táplálékfelvétel hatására; a szekretagógok közé tartoznak a fő makrotápanyagok, különösen a glükóz. Az endogén GLP-1 felezési ideje rövid, mindössze 1-2 perc a DPP-4 enzim általi gyors lebontást követően [15].

A GLP-1 receptorok széles körben elterjedtek az egész szervezetben, beleértve a hasnyálmirigyet, a gyomornyálkahártyát, a beleket, az agyat és a szívet. A GLP-1 receptorok széles körű elterjedése a pleiotróp hatások sokféleségét támogatja. Az étvágyszabályozásra gyakorolt ​​közvetlen hatáson kívül a GLP-1 legszélesebb körben vizsgált hatása a glükózszintek homeosztázisára vonatkozik. A GLP-1-ről ismert, hogy serkenti az inzulinszekréciót egy glükózfüggő házban (így csökkenti a hipoglikémia kockázatát), valamint elősegíti a glükóz által stimulált inzulingén transzkripciót és bioszintézist [14]. A hasnyálmirigy béta-sejtjeire is trofikus hatásai lehetnek. Tekintettel ezekre a glükózfüggő hatásokra, a GLP-1 terápiákat a T2DM kezelésében alkalmazott kezelési stratégiákként fejlesztették ki. A natív GLP-1 rövid felezési ideje miatt a terápiák a DPP-4 hatásának gátlása és így az inkretin hormonok természetesen előforduló szintjének növelése körül forogtak, vagy olyan GLP-1 analógok intravénás beadásán keresztül, amelyek rezisztensek a DPP-4 akciója. A DPP-4-inhibitorokkal ellentétben a GLP-1 analógok fiziológiásán felüli szinten is beadhatók, és így mélyebb receptoraktivációhoz és biológiai hatásokhoz vezethetnek. Ez különösen igaz a súlycsökkenésre, ahol a GLP-1 analógokról kimutatták, hogy közvetlenül jelentős súlycsökkenést indukálnak, és nagyobb hatást fejtenek ki magasabb elhízás esetén. Ezzel szemben a DPP-4 inhibitorok tömegsemlegesnek tűnnek.

Mindkét DPP-4-inhibitor, mint például a szitagliptin, a vildagliptin és a linagliptin, valamint a GLP-1, például a liraglutid és az exenatid, engedélyezett a T2DM kezelésére az Egyesült Királyságban.

A liraglutid a legutóbb jóváhagyott GLP-1 analóg terápia, és a glikémiás hatékonyság és a fogyás tekintetében a legnagyobb ígérettel rendelkezik. A liraglutid hatás és hatás a cukorbetegségben (LEAD) vizsgálatok kimutatták, hogy egy vagy több OAD-val kombinálva a napi 1,2 vagy 1,8 mg-os liraglutid dózisok jelentősen csökkentik a HbA1c-t (átlagos HbA1c csökkenés: 1,0-1,5%). [16-22]. Az éhomi plazma glükóz (FPG) és az étkezés utáni plazma glükóz (PPG) szintjének klinikailag jelentős csökkenése is jól dokumentált a Liraglutid-kezelést követően (átlagos FPG csökkenés: -1,6-2,2 mmol/l és 1,55-2,4 mmol/l 1,2 és 1,8 mg-mal Liraglutid [16-23]; átlagos PPG csökkenés: 2,3-2,6 és 1,81-2,7 mmol/l 1,2 és 1,8 mg liraglutid mellett [16-19]). A liraglutidról bebizonyosodott, hogy a többi engedélyezett GLP-1 analóghoz és DPP-4 gátlóhoz képest jobb hatása van a glikémiás szabályozásra [20,21].

Amellett, hogy javítja a glikémiás kontrollt, a liraglutid hatékonyan indukálja a fogyást és csökkenti a vérnyomást. A Liraglutid mindkét dózisa esetén legalább 1 kg-os átlagos testtömeg-csökkenés volt látható (1,0-2,9 kg 1,2 mg-mal; -1,8-3,4 kg 1,8 mg-mal) [17-21]. Nagyobb testtömeg-csökkenést mutattak ki a magasabb zsírtartalmú betegek [23]. Ezenkívül 2,4 mg-os vagy nagyobb napi adagban alkalmazva a liraglutidról kimutatták, hogy nagyobb hatással van a testsúlyra, mint az orlisztátnál [24]. A szisztolés vérnyomás átlagosan akár 6 Hgmm-es csökkenéséről is beszámoltak [22]

GLP-1 ANALÓG TERÁPIA VÉRNYOMÁS ÉS PULZUS

A liraglutiddal a szisztolés vérnyomás akár 6 Hgmm-es csökkenése várhatóan 15-25%-kal csökkenti a kardiovaszkuláris események gyakoriságát, függetlenül a glükózszint-csökkentő hatástól [25]. Feltételezik, hogy ezért egy GLP-1 receptortól független, nitrogén-monoxid által közvetített értágító út felelős, és egyéb potenciálisan előnyös kardiovaszkuláris hatások az endothel funkcióra, a vese nátrium-kiválasztására és a PAI-1-re (plazminogén aktivátor gátló). A GLP-1 receptor aktiválása szimpatikus autonóm aktivitást is indukálhat, amely serkenti a myocyták glükózfelvételét, valamint pozitív kronotrop és inotróp választ vált ki. Bár a legújabb felülvizsgálatok azt sugallják, hogy ezeknek a pleiotróp hatásoknak nincs káros hatása a kardiovaszkuláris eseményekre, a nyugalmi pulzusszám mérsékelt emelkedésének klinikai jelentősége jelenleg nem tisztázott [26,27]. A liraglutid jelenleg Európában, Kanadában, Japánban, Mexikóban és az Egyesült Államokban engedélyezett.

GLP-1 ANALÓG TERÁPIA ÉS SZÍV FUNKCIÓ

Nyilvánvaló, hogy jelentős klinikai előnyök származnak a GLP-1 analóg terápia glükóz- és súlycsökkentő tulajdonságaiból. Az újonnan felbukkanó kísérleti bizonyítékok azonban azt sugallják, hogy a GLP-1 terápiának specifikus szívvédő hatásai vannak, amelyek függetlenek az egész test glükóz metabolizmusától. A GLP-1 kezelésről kimutatták, hogy az endoteliális funkció javulásával együtt közvetlen hatással van a szívműködésre és szerkezetére. Például a szívelégtelenség/kardiomiopátia patkány- és kutyamodelljei kimutatták, hogy a GLP-1 beadása jobb perctérfogattal, csökkent bal kamrai végdiasztolés térfogattal és csökkent myocita apoptózissal jár [a legutóbbi áttekintéseket lásd: 28,29]. Ezen túlmenően a GLP-1 receptort nem tartalmazó egerekről számoltak be LV diasztolés diszfunkcióról, nagyobb LV falvastagodásról és károsodott LV kontraktilis funkcióról [30]. Bár korlátozott mértékben, humán vizsgálatok megerősítették a kapcsolatot a GLP-1-kezelés és a szívműködés és -struktúra között. Például 5 hetes GLP-1 terápia után 12 krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegnél javult az LV funkciója, valamint a fizikai teljesítőképességük [31]. Hasonlóképpen, a 72 órás GLP-1 infúzió javult az LV ejekciós frakciójával az akut miokardiális infarktus túlélőinél [32], és a perkután koszorúér-beavatkozás során adott exenatid csökkentette a reperfúziós sérülést és az infarktus méretét [33]. Bár ígéretesek, ezek a vizsgálatok korlátozottak a kis mintáik és a nem véletlenszerű módszertan miatt. A közelmúltban azonban számos randomizált vizsgálatot tettek közzé. Egy vizsgálatban 20 beteget randomizáltak GLP-1-re vagy sóoldat-infúzióra perkután koszorúér-beavatkozás után; Azt találták, hogy a GLP-1 javítja az LV diszfunkciót [34]. Egy másik randomizált keresztezett vizsgálat kimutatta, hogy a GLP-1 terápia javította a bal kamrai funkciót 14 koszorúér-betegségben szenvedő betegnél [35].

Noha a fenti eredmények nagyon ígéretesek, hiányoznak az adatok a GLP-1 terápia hatékonyságáról a szívműködés javításában a magas kockázatú populációkban, amelyekben nem fordul elő nyilvánvaló kardiovaszkuláris betegség. Ez a korlátozás különösen fontos a T2DM-ben szenvedő fiatal egyének esetében, akiknek valószínűleg szélsőséges mértékű elhízása van, és szubklinikai diasztolés diszfunkcióval rendelkeznek. Ezért kutatásra van szükség annak kiderítésére, hogy a GLP-1 terápia milyen mértékben képes javítani a szívelégtelenség korai stádiumait.

Ennek a vizsgálatnak a célja annak meghatározása, hogy a liraglutid, egy GLP-1 analóg, javítja-e a bal kamrai diasztolés funkciót fiatalabb T2DM-ben szenvedő felnőtteknél, összehasonlítva a klinikailag releváns aktív összehasonlító szitagliptinnel, amely egy DPP-4 gátló.