Wpływ liraglutydu na młodych dorosłych z cukrzycą typu 2 (LYDIA) (LYDIA)

T2DM u młodych

T2DM tradycyjnie kojarzono ze starszym wiekiem, przy czym cukrzyca typu 1 (T1DM) jest postacią dominującą w młodszych populacjach. Ten tradycyjny profil zmienił się radykalnie w ciągu ostatnich kilku dekad; Gwałtowny wzrost poziomu otyłości i siedzącego trybu życia obserwowany w młodszych grupach wiekowych w krajach rozwiniętych spowodował nawet 10-krotny wzrost częstości występowania T2DM u młodszych dorosłych i młodzieży [7]. Podczas gdy T2DM była kiedyś rzadkością u osób poniżej 40 roku życia, ostatnio wykazaliśmy, że obecnie stanowi ona do 20% wszystkich zarejestrowanych przypadków cukrzycy w ośrodkach w Leicester i Sheffield w tej grupie wiekowej [8]. Co bardziej niepokojące, podanaliza ramienia Leicester międzynarodowego badania ADDITION [9], dużego populacyjnego badania przesiewowego, które obejmowało małą kohortę w wieku poniżej 40 lat (n = 445) oraz trwające badanie NPRI-MRC badania przeprowadzone na młodszych osobach dorosłych z grupy wysokiego ryzyka sugerują, że częstość występowania niezdiagnozowanej cukrzycy typu 2 u osób poniżej 40 roku życia wynosi od 2 do 4% w zależności od zastosowanych kryteriów diagnostycznych i ponad 5% u osób z wywiadem rodzinnym lub otyłością (niezgłoszone obserwacje). Skupienie się na polityce zdrowotnej i badaniach pozostaje w tyle za tą istotną zmianą profilu T2DM w kierunku młodszych populacji. Na przykład program kontroli stanu zdrowia NHS jest skierowany do osób w wieku powyżej 40 lat, podczas gdy poprzednie interwencje w zakresie samodzielnego zarządzania, stylu życia i farmacji, które zostały wykorzystane do opracowania wytycznych NICE, zostały przeprowadzone w grupach w wieku od 50 do 70 lat.

Obciążenie kliniczne T2DM u młodych

Początek T2DM u młodszych dorosłych i młodzieży stanowi skrajny fenotyp, który potęguje profil choroby obserwowany u osób starszych. Na przykład osoby, u których zdiagnozowano T2DM w wieku poniżej 40 lat, są bardziej narażone na otyłość klasy II lub III (≥35 kg/m2), mają wielopokoleniowy wywiad rodzinny w kierunku T2DM, prowadzą siedzący tryb życia i należą do mniejszości etnicznych. 7]. Szczególnie niepokojące jest to, że początek T2DM u młodszych dorosłych wiąże się z dramatycznym wzrostem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, zwłaszcza choroby niedokrwiennej serca. Na przykład wykazano, że ryzyko powikłań makroangiopatycznych u młodszych osób dorosłych z T2DM w porównaniu z grupą kontrolną jest dwukrotnie większe w porównaniu z innymi pacjentami z T2DM (odpowiednio HR 7,9 vs. 3,8) [10]. Stwierdzono, że zawał mięśnia sercowego (MI) jest najczęstszym wynikiem makroangiopatii; ryzyko wystąpienia MI u młodszych dorosłych chorych na T2DM było 14-krotnie większe niż u osób z grupy kontrolnej [10]. Natomiast u starszych osób dorosłych z T2DM ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego było mniej niż czterokrotnie większe niż u osób z grupy kontrolnej. Inni podali, że śmiertelność wśród młodych osób z T2DM sięgała nawet 9% w okresie 9 lat [11]. Młodsze osoby z T2DM mają zatem wyższy odsetek powikłań niż ich rówieśnicy z cukrzycą typu 1, pomimo krótszego czasu trwania cukrzycy, co podkreśla agresywny charakter choroby.

Nasza grupa niedawno zakończyła badanie finansowane przez Medical Research Council (MRC), którego celem było wyjaśnienie nieprawidłowości biochemicznych i kardiologicznych związanych z T2DM u młodszych dorosłych (18 do 40 lat). Do badania włączono 20 młodych dorosłych (od 18 do 40 lat) ze zdiagnozowaną cukrzycą typu 2 oraz 20 dobranych pod względem wieku metabolicznie zdrowych, otyłych i szczupłych osób z grupy kontrolnej (artykuł w przygotowaniu). Strukturę i funkcję serca oceniano za pomocą najnowocześniejszego obrazowania MRI serca ze znacznikami. Najbardziej uderzającym odkryciem z tego badania był dowód na większą dysfunkcję rozkurczową w T2DM w porównaniu zarówno z otyłymi, jak i szczupłymi kontrolami. Konkretnie, szczytowa częstość skurczów końcoworozkurczowych, bardzo czuła miara funkcji rozkurczowej lewej komory (LV), miała średnią wartość 1,27 s-1 w kohorcie T2DM (dolna granica zakresu normy została zdefiniowana jako 1,3 s-1). który był o 20% niższy niż otyłych kontrolnych i 30% niższy niż szczupłych kontrolnych. To odkrycie jest zgodne z większym badaniem, w którym wykorzystano echokardiografię do oceny funkcji i struktury serca u ponad 150 nastolatków i młodszych dorosłych z T2DM w porównaniu z otyłymi i szczupłymi osobami z grupy kontrolnej; to badanie wykazało, że dysfunkcja rozkurczowa zmniejszyła się z szczupłej do otyłej iz otyłej do T2DM. Badania te sugerują zatem, że przedkliniczna dysfunkcja rozkurczowa jest już widoczna u młodszych dorosłych z cukrzycą typu 2, pomimo ich stosunkowo młodego wieku i krótkiego czasu trwania cukrzycy typu 2. Odkrycie to ma duże znaczenie kliniczne i sugeruje, że wysokie ryzyko chorób sercowo-naczyniowych obserwowane w cukrzycy typu 2 charakteryzuje się głównie dysfunkcją rozkurczową, predysponującą tych pacjentów do niewydolności serca, poprzedzającą jawne upośledzenie skurczowe [12,13]. Na przykład 50% wszystkich przypadków przewlekłej niewydolności serca ma zachowaną frakcję wyrzutową [12,13]. Dlatego strategie terapeutyczne ukierunkowane zarówno na kontrolę glikemii, jak i rozkurczową czynność serca byłyby wysoce pożądane u młodszych dorosłych z T2DM.

TERAPIA GLP-1

Tradycyjne terapie w leczeniu T2DM koncentrowały się na poprawie wydzielania, działania i dostępności insuliny. Jednakże, chociaż te podejścia były skuteczne w kontrolowaniu poziomu glukozy we krwi, przyniosły jedynie niewielkie korzyści w zmniejszaniu częstości zawałów mięśnia sercowego i są związane z wieloma szkodliwymi skutkami ubocznymi, w tym hipoglikemią, złamaniami kości, zastoinową niewydolnością serca, przyrostem masy ciała, aw niektórych analizach zwiększoną śmiertelność [14]. Dlatego głównym priorytetem jest opracowanie nowych terapii jednocześnie ukierunkowanych na hiperglikemię i choroby sercowo-naczyniowe. Dwie niedawno zatwierdzone klasy terapii opartych na inkretynach, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), okazały się obiecujące w tych obszarach. Obie klasy wywierają swoje działanie poprzez nasilenie sygnalizacji receptorów inkretyn, zwłaszcza GLP-1.

In vivo GLP-1 jest głównie wydzielany z komórek L dystalnej części jelita czczego, jelita krętego i okrężnicy. Niskie poziomy podstawowe są wydzielane na czczo, jednak poziomy szybko i przejściowo wzrastają w odpowiedzi na spożycie pokarmu; sekretagogi obejmują główne makroskładniki odżywcze, zwłaszcza glukozę. Endogenny GLP-1 ma krótki okres półtrwania wynoszący zaledwie 1-2 minuty po szybkiej degradacji przez enzym DPP-4 [15].

Receptory GLP-1 są szeroko rozpowszechnione w organizmie, w tym w trzustce, wyściółce żołądka, jelicie, mózgu i sercu. Szeroka dystrybucja receptorów GLP-1 potwierdza różnorodność efektów plejotropowych. Oprócz bezpośredniego wpływu na regulację apetytu, najszerzej badane działanie GLP-1 dotyczy homeostazy poziomu glukozy. Wiadomo, że GLP-1 stymuluje wydzielanie insuliny w środowisku zależnym od glukozy (ograniczając w ten sposób ryzyko hipoglikemii), a także promuje stymulowaną glukozą transkrypcję i biosyntezę genu insuliny [14]. Może również mieć działanie troficzne na komórki beta trzustki. Biorąc pod uwagę te zależne od glukozy efekty, terapie GLP-1 zostały opracowane jako strategie leczenia w leczeniu T2DM. Ze względu na krótki okres półtrwania natywnego GLP-1, terapie obracały się wokół hamowania działania DPP-4, a tym samym zwiększania naturalnie występujących poziomów hormonów inkretynowych lub poprzez dożylne podawanie analogów GLP-1, które są oporne na działanie DPP-4. W przeciwieństwie do inhibitorów DPP-4, analogi GLP-1 mogą być podawane na poziomach ponadfizjologicznych, co prowadzi do głębszej aktywacji receptora i efektów biologicznych. Jest to szczególnie prawdziwe w odniesieniu do utraty wagi, gdzie wykazano, że analogi GLP-1 bezpośrednio indukują znaczną utratę wagi, z większym efektem obserwowanym przy wyższych poziomach otyłości. W przeciwieństwie do tego, inhibitory DPP-4 wydają się neutralne wagowo.

Oba inhibitory DPP-4, takie jak sitagliptyna, wildagliptyna i linagliptyna oraz GLP-1, takie jak liraglutyd i eksenatyd, są dopuszczone do stosowania w leczeniu T2DM w Wielkiej Brytanii.

Liraglutyd jest ostatnio zatwierdzoną terapią analogową GLP-1 i jest najbardziej obiecujący pod względem skuteczności glikemicznej i utraty wagi. Badania wpływu i działania liraglutydu w cukrzycy (LEAD) wykazały, że w przypadku stosowania w skojarzeniu z jednym lub większą liczbą OAD, dawki 1,2 lub 1,8 mg liraglutydu na dobę znacznie zmniejszają HbA1c (średni spadek HbA1c: 1,0-1,5%) [16-22]. Klinicznie istotne zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) i stężenia glukozy w osoczu po posiłku (PPG) zostało również dobrze udokumentowane po leczeniu liraglutydem (średnie zmniejszenie FPG: -1,6 do 2,2 mmol/l i 1,55 do 2,4 mmol/l przy dawkach 1,2 i 1,8 mg odpowiednio liraglutydu [16-23]; średnie zmniejszenie PPG: 2,3-2,6 i 1,81-2,7 mmol/l odpowiednio przy 1,2 i 1,8 mg liraglutydu [16-19]). Udowodniono również, że liraglutyd ma lepszy wpływ na kontrolę glikemii w porównaniu z innymi zarejestrowanymi analogami GLP-1 i inhibitorami DPP-4 [20,21].

Oprócz poprawy kontroli glikemii, Liraglutyd jest również skuteczny w wywoływaniu utraty masy ciała i obniżaniu ciśnienia krwi. Średnie zmniejszenie masy ciała o co najmniej 1 kg było widoczne po obu dawkach liraglutydu (-1,0 do -2,9 kg przy dawce 1,2 mg; -1,8 do -3,4 kg przy dawce 1,8 mg) [17-21]. Większe spadki masy ciała wykazywały osoby z większą otyłością [23]. Ponadto wykazano, że liraglutyd stosowany w dawkach dziennych wynoszących 2,4 mg lub więcej ma większy wpływ na masę ciała niż orlistat [24]. Odnotowano również średnie obniżenie skurczowego ciśnienia krwi do 6 mmHg [22].

GLP-1 ANALOGOWA TERAPIA CIŚNIENIE KRWI I TĘTNO

Oczekuje się, że obserwowane obniżenie skurczowego ciśnienia krwi do 6 mmHg po zastosowaniu liraglutydu spowoduje zmniejszenie częstości incydentów sercowo-naczyniowych o 15 do 25%, niezależnie od jakiegokolwiek efektu obniżającego stężenie glukozy [25]. Przypuszcza się, że odpowiedzialny jest za to niezależny od receptora GLP-1 szlak rozszerzający naczynia krwionośne, w którym pośredniczy tlenek azotu, oraz inne potencjalnie korzystne skutki sercowo-naczyniowe dotyczące funkcji śródbłonka, wydalania sodu przez nerki i PAI-1 (inhibitor aktywatora plazminogenu). Aktywacja receptora GLP-1 może również indukować aktywność współczulnego układu autonomicznego, która stymuluje wychwyt glukozy przez miocyty, jak również prowokuje dodatnią odpowiedź chronotropową i inotropową. Chociaż ostatnie przeglądy sugerują, że te działania plejotropowe nie mają szkodliwego wpływu na incydenty sercowo-naczyniowe, kliniczne znaczenie niewielkiego zwiększenia częstości akcji serca w spoczynku przy tym leczeniu jest obecnie niejasne [26,27]. Liraglutyd jest obecnie zarejestrowany do użytku w Europie, Kanadzie, Japonii, Meksyku i USA.

ANALOGOWA TERAPIA GLP-1 A CZYNNOŚĆ SERCA

Oczywiście znaczne korzyści kliniczne wynikają z właściwości terapii analogiem GLP-1 w zakresie obniżania poziomu glukozy i masy ciała. Jednak pojawiające się dowody eksperymentalne sugerują, że terapia GLP-1 ma specyficzne działanie kardioprotekcyjne, które jest niezależne od metabolizmu glukozy w całym organizmie. W szczególności, wraz z poprawą funkcji śródbłonka, wykazano, że leczenie GLP-1 ma bezpośredni wpływ na czynność i strukturę serca. Na przykład szczurze i psie modele niewydolności serca/kardiomiopatii wykazały, że podawanie GLP-1 jest związane z poprawą pojemności minutowej serca, zmniejszoną objętością końcoworozkurczową lewej komory i zmniejszoną apoptozą miocytów [ostatnie przeglądy patrz 28,29]. Ponadto stwierdzono, że myszy pozbawione receptora GLP-1 miały dysfunkcję rozkurczową LV, pogrubienie ścian LV i upośledzoną funkcję skurczową LV [30]. Chociaż ograniczone, badania na ludziach potwierdziły związek między leczeniem GLP-1 a funkcją i strukturą serca. Na przykład po 5 tygodniach terapii GLP-1 u 12 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca nastąpiła poprawa funkcji lewej komory oraz wydolności wysiłkowej [31]. Podobnie 72-godzinny wlew GLP-1 był związany z poprawą frakcji wyrzutowej LV u osób, które przeżyły ostry zawał mięśnia sercowego [32], a eksenatyd podawany podczas przezskórnej interwencji wieńcowej zmniejszał uszkodzenie reperfuzyjne i wielkość zawału [33]. Chociaż obiecujące, badania te są ograniczone przez ich małe próby i metodologię nierandomizowaną. Jednak ostatnio opublikowano kilka badań z randomizacją. W jednym badaniu 20 pacjentów przydzielono losowo do GLP-1 lub infuzji soli fizjologicznej po przezskórnej interwencji wieńcowej; Stwierdzono, że GLP-1 łagodzi dysfunkcję LV [34]. Inne randomizowane badanie typu cross-over wykazało, że terapia GLP-1 poprawiła czynność LV u 14 pacjentów z chorobą wieńcową [35].

Chociaż powyższe wyniki są bardzo obiecujące, brakuje danych dotyczących skuteczności terapii GLP-1 w poprawie funkcji serca w populacjach wysokiego ryzyka bez jawnej choroby sercowo-naczyniowej. To ograniczenie jest szczególnie istotne w przypadku młodych osób z cukrzycą typu 2, u których istnieje duże prawdopodobieństwo skrajnej otyłości i subklinicznej dysfunkcji rozkurczowej. Dlatego potrzebne są badania w celu zbadania, w jakim stopniu terapia GLP-1 może złagodzić wczesne stadia dysfunkcji serca.

Celem tego badania jest ustalenie, czy liraglutyd, analog GLP-1, prowadzi do poprawy funkcji rozkurczowej lewej komory u młodszych osób dorosłych z T2DM w porównaniu z istotnym klinicznie aktywnym lekiem porównawczym, Sitagliptyną, inhibitorem DPP-4.