Efectos de la liraglutida en adultos jóvenes con diabetes tipo 2 (LYDIA) (LYDIA)

DM2 en los jóvenes

La DM2 se ha asociado tradicionalmente con la edad avanzada, siendo la diabetes tipo 1 (DM1) la forma dominante en las poblaciones más jóvenes. Este perfil tradicional se ha alterado drásticamente en las últimas dos décadas; El fuerte aumento en los niveles de obesidad y estilos de vida sedentarios observados en los grupos de edad más jóvenes en los países desarrollados ha resultado en un aumento de hasta 10 veces en la prevalencia de DM2 en adultos más jóvenes y jóvenes [7]. Mientras que la DM2 alguna vez fue una rareza en los menores de 40 años, recientemente hemos demostrado que la DM2 ahora representa hasta el 20 % de todos los casos de diabetes registrados en los centros de Leicester y Sheffield en este grupo de edad [8]. Lo que es más preocupante, el subanálisis del brazo de Leicester del estudio internacional ADDITION [9], un gran estudio de detección basado en la población que incluyó una pequeña cohorte de menos de 40 años (n = 445) y un NPRI-MRC en curso estudio en adultos más jóvenes de alto riesgo, sugieren que la prevalencia de DM2 no diagnosticada en menores de 40 años es de 2 a 4 % según los criterios de diagnóstico utilizados y de más del 5 % en aquellos con antecedentes familiares u obesidad (observaciones no informadas). El enfoque de la política y la investigación del cuidado de la salud se ha quedado atrás con respecto a este cambio sustancial en el perfil de la DM2 hacia las poblaciones más jóvenes. Por ejemplo, el programa de controles de salud del NHS está dirigido a personas mayores de 40 años, mientras que las intervenciones previas de autogestión, estilo de vida y farmacéuticas que se han utilizado para informar la orientación de NICE se han llevado a cabo en grupos de entre 50 y 70 años.

Carga clínica de la DM2 en los jóvenes

La aparición de DM2 en adultos jóvenes y jóvenes representa un fenotipo extremo que magnifica el perfil de la enfermedad observado en adultos mayores. Por ejemplo, aquellos diagnosticados con DM2 menores de 40 años tienen más probabilidades de ser clasificados con obesidad Clase II o Clase III (≥35 kg/m2), tener antecedentes familiares multigeneracionales de DM2, llevar un estilo de vida sedentario y ser de origen étnico minoritario. 7]. De particular preocupación es que la aparición de T2DM en adultos más jóvenes se asocia con elevaciones dramáticas en el riesgo de enfermedad cardiovascular, particularmente enfermedad coronaria. Por ejemplo, se ha demostrado que el riesgo de cualquier complicación macrovascular en adultos más jóvenes con DM2 en comparación con los controles es el doble en comparación con otros pacientes con DM2 (HR 7,9 frente a 3,8, respectivamente)[10]. Se encontró que el infarto de miocardio (IM) es el resultado macrovascular más común; el riesgo de desarrollar un infarto de miocardio en adultos jóvenes con DMT2 fue 14 veces mayor que en los sujetos de control [10]. Por el contrario, los adultos mayores con DM2 tenían menos de cuatro veces el riesgo de desarrollar un infarto de miocardio en comparación con los sujetos de control. Otros han informado que la tasa de mortalidad en personas jóvenes con DM2 llegó al 9 % durante un período de 9 años [11]. Por lo tanto, las personas más jóvenes con DM2 tienen tasas de complicaciones más altas que sus pares con diabetes tipo 1, a pesar de una duración más corta de la diabetes, lo que destaca la naturaleza agresiva de la enfermedad.

Nuestro grupo completó recientemente un estudio financiado por el Medical Research Council (MRC) destinado a dilucidar las anomalías bioquímicas y cardíacas asociadas con la DM2 en adultos más jóvenes (18 a 40 años). El estudio reclutó a 20 adultos jóvenes (de 18 a 40 años) con DM2 diagnosticada y 20 controles delgados y obesos metabólicamente sanos de la misma edad (documento en preparación). La estructura y la función cardíacas se evaluaron mediante imágenes de resonancia magnética cardíaca etiquetadas de última generación. El hallazgo más sorprendente de este estudio fue la evidencia de una mayor disfunción diastólica en la DM2 en comparación con los controles obesos y delgados. Específicamente, la tasa de tensión diastólica final máxima, una medida muy sensible de la función diastólica del ventrículo izquierdo (VI), tuvo un valor promedio de 1,27 s-1 en la cohorte de DM2 (el límite inferior de los rangos normales se definió como 1,3 s-1) que fue un 20 % más bajo que los controles obesos y un 30 % más bajo que los controles delgados. Este hallazgo es consistente con un estudio más grande que usó ecocardiografía para evaluar la función y la estructura cardíaca en más de 150 adolescentes y adultos jóvenes con DM2 en comparación con controles obesos y delgados; este estudio informó que la disfunción diastólica se redujo de delgado a obeso y de obeso a T2DM. Por lo tanto, estos estudios sugieren que la disfunción diastólica preclínica ya se manifiesta en adultos más jóvenes con DM2, a pesar de su edad relativamente joven y la corta duración de la diabetes tipo 2. Este hallazgo es muy relevante desde el punto de vista clínico y sugiere que el alto riesgo de enfermedad cardiovascular observado en la DM2 se caracteriza predominantemente por una disfunción diastólica que predispone a estos pacientes a la insuficiencia cardíaca, antes del compromiso sistólico manifiesto [12,13]. Por ejemplo, el 50% de todos los casos de insuficiencia cardíaca crónica tienen fracción de eyección conservada [12,13]. Por lo tanto, las estrategias terapéuticas dirigidas tanto al control glucémico como a la función cardíaca diastólica serían muy deseables en adultos más jóvenes con DM2.

TERAPIA GLP-1

Las terapias tradicionales en el manejo de la DM2 se han enfocado en mejorar la secreción, acción y disponibilidad de la insulina. Sin embargo, aunque estos enfoques han tenido éxito en el control de los niveles de glucosa en sangre, solo han tenido un beneficio modesto en la reducción de las tasas de infarto de miocardio y están asociados con una serie de efectos secundarios nocivos, que incluyen hipoglucemia, fracturas óseas, insuficiencia cardíaca congestiva, aumento de peso, y, en algunos análisis, aumento de la mortalidad [14]. Por lo tanto, el desarrollo de nuevas terapias dirigidas simultáneamente a la hiperglucemia y la enfermedad cardiovascular es una prioridad importante. Dos clases de terapias basadas en incretina recientemente aprobadas, los análogos del péptido similar al glucagón -1 (GLP-1) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), se han mostrado prometedores en estas áreas. Ambas clases ejercen sus acciones a través de la potenciación de la señalización del receptor de incretina, particularmente GLP-1.

El GLP-1 in vivo se secreta predominantemente a partir de las células L del yeyuno distal, el íleon y el colon. Los niveles basales bajos se secretan en ayunas, sin embargo, los niveles aumentan rápida y transitoriamente en respuesta a la ingestión de alimentos; los secretagogos incluyen los principales macronutrientes, particularmente la glucosa. El GLP-1 endógeno tiene una vida media corta de solo 1 a 2 minutos después de una rápida degradación por la enzima DPP-4 [15].

Los receptores de GLP-1 están muy extendidos por todo el cuerpo, incluso en el páncreas, el revestimiento del estómago, el intestino, el cerebro y el corazón. La amplia distribución de los receptores de GLP-1 respalda una diversidad de efectos pleiotrópicos. Aparte del efecto directo sobre la regulación del apetito, la acción más investigada del GLP-1 ha estado relacionada con la homeostasis de los niveles de glucosa. Se sabe que el GLP-1 estimula la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa (lo que limita el riesgo de hipoglucemia), además de promover la transcripción y biosíntesis del gen de la insulina estimulada por la glucosa [14]. También puede tener efectos tróficos sobre las células beta del páncreas. Dados estos efectos dependientes de la glucosa, las terapias con GLP-1 se han desarrollado como estrategias de tratamiento en el manejo de la DM2. Debido a la corta vida media del GLP-1 nativo, las terapias han girado en torno a la inhibición de la acción de la DPP-4 y, por lo tanto, al aumento de los niveles naturales de las hormonas incretinas, o mediante la administración intravenosa de análogos de GLP-1 que son resistentes a la acción de DPP-4. A diferencia de los inhibidores de DPP-4, los análogos de GLP-1 se pueden administrar a niveles suprafisiológicos y, por lo tanto, conducen a una activación del receptor y efectos biológicos más profundos. Esto es particularmente cierto en relación con la pérdida de peso, donde se ha demostrado que los análogos de GLP-1 inducen directamente una pérdida de peso sustancial con un mayor efecto observado con niveles más altos de obesidad. Por el contrario, los inhibidores de DPP-4 parecen de peso neutral.

Tanto los inhibidores de la DPP-4, como la sitagliptina, la vildagliptina y la linagliptina, como el GLP-1, como la liraglutida y la exenatida, están autorizados para su uso en el tratamiento de la DM2 en el Reino Unido.

La liraglutida es la terapia análoga de GLP-1 aprobada más recientemente y es la más prometedora en términos de eficacia glucémica y pérdida de peso. Los estudios Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD) han demostrado que cuando se usa en combinación con uno o más OAD, las dosis de 1,2 o 1,8 mg de liraglutida al día reducen significativamente la HbA1c (disminución media de la HbA1c: 1,0-1,5 %). [16-22]. Disminuciones clínicamente importantes en los niveles de glucosa plasmática en ayunas (FPG) y posprandial (PPG) también se han documentado bien después del tratamiento con liraglutida (disminución media de FPG: -1,6 a 2,2 mmol/l y 1,55 a 2,4 mmol/l con 1,2 y 1,8 mg). liraglutida, respectivamente [16-23]; disminución media de PPG: 2,3-2,6 y 1,81-2,7 mmol/l con 1,2 y 1,8 mg de liraglutida, respectivamente [16-19]). La liraglutida también ha demostrado tener efectos superiores en el control glucémico en comparación con otros análogos de GLP-1 e inhibidores de DPP-4 autorizados [20,21].

Además de mejorar el control glucémico, la liraglutida también es eficaz para inducir la pérdida de peso y reducir la presión arterial. Se observaron reducciones del peso corporal medio de al menos 1 kg con ambas dosis de liraglutida (-1,0 a -2,9 kg con 1,2 mg; -1,8 a -3,4 kg con 1,8 mg) [17-21]. Los pacientes con una mayor adiposidad exhibieron mayores disminuciones en el peso corporal [23]. Además, cuando se usa en dosis diarias de 2,4 mg o más, se ha demostrado que la liraglutida tiene un mayor efecto sobre el peso corporal que el orlistat [24]. También se han informado reducciones medias en la presión arterial sistólica de hasta 6 mmHg [22]

TERAPIA ANÁLOGA GLP-1 PRESIÓN ARTERIAL Y FRECUENCIA CARDÍACA

Se esperaría que la reducción observada de la presión arterial sistólica de hasta 6 mmHg con liraglutida dé como resultado una reducción del 15 al 25 % en la tasa de eventos cardiovasculares, independientemente de cualquier efecto hipoglucemiante [25]. Se supone que una vía vasodilatadora mediada por óxido nítrico independiente del receptor GLP-1 es responsable de esto y de otros efectos cardiovasculares potencialmente beneficiosos sobre la función endotelial, la excreción renal de sodio y el PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno). La activación del receptor de GLP-1 también puede inducir actividad autonómica simpática que estimula la captación de glucosa de los miocitos y provoca una respuesta cronotrópica e inotrópica positiva. Aunque las revisiones recientes sugieren que estas acciones pleiotrópicas no tienen un efecto perjudicial sobre los eventos cardiovasculares, la importancia clínica de una elevación moderada de la frecuencia cardíaca en reposo con este tratamiento no está clara en la actualidad [26,27]. La liraglutida ahora tiene licencia para su uso en Europa, Canadá, Japón, México y EE. UU.

TERAPIA ANALÓGICA GLP-1 Y FUNCIÓN CARDÍACA

Claramente, se obtienen beneficios clínicos sustanciales a partir de las propiedades reductoras de glucosa y peso de la terapia con análogos de GLP-1. Sin embargo, la evidencia experimental emergente sugiere que la terapia con GLP-1 tiene efectos cardioprotectores específicos que son independientes del metabolismo de la glucosa en todo el cuerpo. En particular, junto con las mejoras en la función endotelial, se ha demostrado que el tratamiento con GLP-1 tiene efectos directos sobre la función y la estructura cardíacas. Por ejemplo, los modelos caninos y de ratas de insuficiencia cardíaca/miocardiopatía han demostrado que la administración de GLP-1 se asocia con una mejora del gasto cardíaco, una disminución del volumen telediastólico del ventrículo izquierdo y una reducción de la apoptosis de los miocitos [para ver revisiones recientes, consulte 28,29]. Además, se informó que los ratones que carecían del receptor GLP-1 tenían disfunción diastólica del VI, mayor engrosamiento de la pared del VI y deterioro de la función contráctil del VI [30]. Aunque limitados, los estudios en humanos han confirmado un vínculo entre el tratamiento con GLP-1 y la función y estructura cardíacas. Por ejemplo, después de 5 semanas de terapia con GLP-1, 12 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica mejoraron su función del VI, así como su capacidad de ejercicio [31]. De manera similar, 72 horas de infusión de GLP-1 se asoció con una fracción de eyección del VI mejorada en sobrevivientes de infarto agudo de miocardio [32] y la exenatida administrada durante una intervención coronaria percutánea redujo la lesión por reperfusión y el tamaño del infarto [33]. Aunque prometedores, estos estudios están limitados por sus muestras pequeñas y la metodología no aleatoria. Sin embargo, recientemente se han publicado varios ensayos aleatorios. En un estudio, 20 pacientes fueron asignados al azar a GLP-1 o infusión de solución salina después de una intervención coronaria percutánea; Se descubrió que GLP-1 mejora la disfunción del VI [34]. Otro estudio cruzado aleatorizado demostró que la terapia con GLP-1 mejoró la función del VI en 14 pacientes con arteriopatía coronaria [35].

Si bien los hallazgos anteriores son muy prometedores, faltan datos sobre la eficacia de la terapia con GLP-1 para mejorar la función cardíaca en poblaciones de alto riesgo sin enfermedad cardiovascular manifiesta. Esta limitación es particularmente relevante para las personas jóvenes con DM2 que probablemente tengan niveles extremos de obesidad y presenten disfunción diastólica subclínica. Por lo tanto, se necesita investigación para investigar en qué medida la terapia con GLP-1 puede mejorar las primeras etapas de la disfunción cardíaca.

El objetivo de este estudio es determinar si la liraglutida, un análogo de GLP-1, mejora la función diastólica del VI en adultos más jóvenes con DM2 en comparación con el comparador activo clínicamente relevante, la sitagliptina, un inhibidor de la DPP-4.