Effekter av Liraglutid hos unge voksne med type 2-diabetes (LYDIA) (LYDIA)

T2DM hos de unge

T2DM har tradisjonelt vært assosiert med eldre alder, med type 1 diabetes (T1DM) som den dominerende formen i yngre populasjoner. Denne tradisjonelle profilen har endret seg dramatisk i løpet av de siste par tiårene; den kraftige økningen i nivåer av fedme og stillesittende livsstil i yngre aldersgrupper i utviklede land har resultert i en opptil 10 ganger økning i prevalensen av T2DM hos yngre voksne og ungdom [7]. Mens T2DM en gang var en sjeldenhet hos de under 40 år, har vi nylig vist at T2DM nå representerer opptil 20 % av alle registrerte diabetestilfeller på tvers av sentre i Leicester og Sheffield i denne aldersgruppen [8]. Mer bekymringsverdig er delanalyse av Leicester-armen til den internasjonale ADDITION-studien [9], en stor populasjonsbasert screeningstudie som inkluderte en liten kohort under 40 år (n = 445), og en pågående NPRI-MRC studie på yngre høyrisiko voksne, tyder på at prevalensen av udiagnostisert T2DM hos de under 40 år er mellom 2 og 4 % avhengig av de diagnostiske kriteriene som brukes og over 5 % hos de med familiehistorie eller fedme (urapporterte observasjoner). Fokuset for helsepolitikk og forskning har ligget bak dette vesentlige skiftet i profilen til T2DM mot yngre befolkninger. For eksempel er NHS-helsesjekkprogrammet rettet mot de over 40 år, mens tidligere selvledelse, livsstil og farmasøytiske intervensjoner som har blitt brukt til å informere NICE-veiledning har blitt utført i grupper mellom 50 og 70 år.

Klinisk belastning av T2DM hos unge

Utbruddet av T2DM hos yngre voksne og ungdom representerer en ekstrem fenotype som forstørrer sykdomsprofilen observert hos eldre voksne. For eksempel er det mer sannsynlig at de som er diagnostisert med T2DM under 40 år blir klassifisert med klasse II eller klasse III fedme (≥35 kg/m2), har en multigenerasjonell familiehistorie med T2DM, fører en stillesittende livsstil og er av etnisk minoritetsopprinnelse [ 7]. Spesielt bekymringsfullt er at utbruddet av T2DM hos yngre voksne er assosiert med dramatiske økninger i risikoen for kardiovaskulær sykdom, spesielt koronar hjertesykdom. For eksempel har risikoen for makrovaskulær komplikasjon hos yngre voksne med T2DM sammenlignet med kontroller vist seg å være dobbelt så høy sammenlignet med andre T2DM-pasienter (henholdsvis HR 7,9 vs. 3,8)[10]. Myokardinfarkt (MI) ble funnet å være det vanligste makrovaskulære utfallet; faren for å utvikle en MI hos yngre voksne med T2DM var 14 ganger høyere enn hos kontrollpersoner [10]. I motsetning til dette hadde eldre voksne med T2DM mindre enn fire ganger risikoen for å utvikle en MI sammenlignet med kontrollpersoner. Andre har rapportert at dødeligheten hos unge mennesker med T2DM var så høy som 9 % over en 9 års periode [11]. Yngre mennesker med T2DM har derfor høyere komplikasjonsfrekvens enn jevnaldrende med type 1-diabetes, til tross for en kortere varighet av diabetes, noe som fremhever sykdommens aggressive natur.

Vår gruppe har nylig fullført en Medical Research Council (MRC) finansiert studie som tar sikte på å belyse de biokjemiske og hjerteabnormaliteter assosiert med T2DM hos yngre voksne (18 til 40 år). Studien rekrutterte 20 unge voksne (18 til 40 år) med diagnostisert T2DM og 20 alderstilpassede metabolsk sunne overvektige og magre kontroller (papir under utarbeidelse). Hjertestruktur og funksjon ble vurdert ved hjelp av toppmoderne merkede MR-bilder. Det mest slående funnet fra denne studien var bevis på større diastolisk dysfunksjon i T2DM sammenlignet med både overvektige og magre kontroller. Spesifikt hadde peak end diastolic strain rate, et svært sensitivt mål på venstre ventrikkel (LV) diastolisk funksjon, en gjennomsnittsverdi på 1,27 s-1 i T2DM-kohorten (den nedre grensen for normalområder er definert som 1,3 s-1) som var 20 % lavere enn de overvektige kontrollene og 30 % lavere enn de magre kontrollene. Dette funnet samsvarer med en større studie som brukte ekkokardiografi for å vurdere hjertefunksjon og struktur hos over 150 ungdommer og yngre voksne med T2DM sammenlignet med overvektige og magre kontroller; denne studien rapporterte at diastolisk dysfunksjon ble redusert fra mager til overvektige og fra overvektige til T2DM. Disse studiene antyder derfor at preklinisk diastolisk dysfunksjon allerede er manifestert hos yngre voksne med T2DM, til tross for deres relativt unge alder og korte varighet av type 2-diabetes. Dette funnet er svært klinisk relevant og antyder at den høye risikoen for kardiovaskulær sykdom observert ved T2DM hovedsakelig er preget av diastolisk dysfunksjon som disponerer disse pasientene for hjertesvikt, i forkant av åpenlyst systolisk kompromiss [12,13]. For eksempel har 50 % av alle tilfeller av kronisk hjertesvikt bevart ejeksjonsfraksjon [12,13]. Derfor vil terapeutiske strategier som retter seg mot både glykemisk kontroll og diastolisk hjertefunksjon være svært ønskelig hos yngre voksne med T2DM.

GLP-1-TERAPI

Tradisjonelle terapier i behandlingen av T2DM har fokusert på å forbedre utskillelsen, virkningen og tilgjengeligheten av insulin. Men selv om disse tilnærmingene har vært vellykkede i å håndtere blodsukkernivået, har de bare hatt beskjedne fordeler med å redusere forekomsten av hjerteinfarkt og er assosiert med en rekke skadelige bivirkninger, inkludert hypoglykemi, beinbrudd, kongestiv hjertesvikt, vektøkning, og, i noen analyser, økt dødelighet [14]. Derfor er utviklingen av nye terapier som samtidig retter seg mot hyperglykemi og hjerte- og karsykdommer en hovedprioritet. To nylig godkjente klasser av inkretinbaserte terapier, glukagonlignende peptid-1 (GLP-1)-analoger og dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-hemmere, har vist lovende på disse områdene. Begge klasser utøver sine handlinger gjennom potensering av inkretinreseptorsignalering, spesielt GLP-1.

In vivo GLP-1 utskilles hovedsakelig fra L-cellene i distale jejunum, ileum og tykktarmen. Lave basale nivåer skilles ut i fastende tilstand, men nivåene øker raskt og forbigående som respons på inntak av mat; sekretagoger inkluderer de viktigste makronæringsstoffene, spesielt glukose. Endogent GLP-1 har en kort halveringstid på kun 1 - 2 minutter etter rask nedbrytning av enzymet DPP-4 [15].

GLP-1-reseptorer er utbredt i hele kroppen, inkludert i bukspyttkjertelen, mageslimhinnen, tarmen, hjernen og hjertet. Den utbredte distribusjonen av GLP-1-reseptorer støtter et mangfold av pleiotropiske effekter. Bortsett fra den direkte effekten på appetittregulering, har den mest undersøkte virkningen av GLP-1 vært rundt homeostase av glukosenivåer. GLP-1 er kjent for å stimulere insulinsekresjon i en glukoseavhengig herregård (og dermed begrense risikoen for hypoglykemi), i tillegg til å fremme glukosestimulert insulingentranskripsjon og biosyntese [14]. Det kan også ha trofiske effekter på beta-celler i bukspyttkjertelen. Gitt disse glukoseavhengige effektene, har GLP-1-terapier blitt utviklet som behandlingsstrategier i behandlingen av T2DM. På grunn av den korte halveringstiden til naturlig GLP-1, har terapier dreid seg om å hemme virkningen av DPP-4 og dermed øke naturlig forekommende nivåer av inkretinhormonene, eller gjennom intravenøs administrering av GLP-1-analoger som er resistente mot handlingen til DPP-4. I motsetning til DPP-4-hemmere kan GLP-1-analoger administreres på suprafysiologiske nivåer og dermed føre til mer dyptgripende reseptoraktivering og biologiske effekter. Dette gjelder spesielt i forhold til vekttap, der GLP-1-analoger har vist seg å direkte indusere betydelig vekttap med større effekt sett med høyere nivåer av fedme. Derimot virker DPP-4-hemmere vektnøytrale.

Begge DPP-4-hemmere, som Sitagliptin Vildagliptin og Linagliptin og GLP-1 som Liraglutid og Exenatid, er lisensiert for bruk i behandling av T2DM i Storbritannia.

Liraglutid er den sist godkjente GLP-1-analogterapien og har det største løftet når det gjelder glykemisk effekt og vekttap. Liraglutid-effekten og virkningen ved diabetes (LEAD)-studier har vist at når de brukes i kombinasjon med en eller flere OADs, reduserer doser på 1,2 eller 1,8 mg Liraglutid daglig HbA1c (gjennomsnittlig HbA1c-reduksjon: 1,0-1,5 %) [16-22]. Klinisk viktige reduksjoner i fastende plasmaglukose (FPG) og postprandiale plasmaglukose (PPG)-nivåer er også godt dokumentert etter behandling med Liraglutid (gjennomsnittlig FPG-reduksjon: -1,6 til 2,2 mmol/l og 1,55 til 2,4 mmol/l med 1,2 og 1,8 mg Liraglutid, henholdsvis [16-23], gjennomsnittlig PPG-reduksjon: 2,3-2,6 og 1,81-2,7 mmol/l med henholdsvis 1,2 og 1,8 mg Liraglutid [16-19]). Liraglutid har også vist seg å ha overlegen effekt på glykemisk kontroll sammenlignet med andre lisensierte GLP-1-analoger og DPP-4-hemmere [20,21].

I tillegg til forbedret glykemisk kontroll, er Liraglutid også effektivt til å indusere vekttap og redusere blodtrykket. Gjennomsnittlig kroppsvektreduksjon på minst 1 kg var tydelig med begge doser av Liraglutid (-1,0 til -2,9 kg med 1,2 mg; -1,8 til -3,4 kg med 1,8 mg) [17-21]. Større reduksjoner i kroppsvekt ble vist av pasienter med høyere fettinnhold [23]. Videre, når det brukes i daglige doser på 2,4 mg eller mer, har Liraglutid vist seg å ha større effekt på kroppsvekten enn Orlistat [24]. Gjennomsnittlige reduksjoner i systolisk blodtrykk på opptil 6 mmHg er også rapportert [22]

GLP-1 ANALOG BEHANDLING BLODTRYKK OG HJERTEFREKS

Observert systolisk blodtrykksreduksjon på opptil 6 mmHg med Liraglutid vil forventes å resultere i en 15 til 25 % reduksjon i kardiovaskulære hendelser uavhengig av eventuell glukosesenkende effekt [25]. Det antas at en GLP-1-reseptoruavhengig nitrogenoksid-mediert vasodilatatorisk vei er ansvarlig for dette, og andre potensielt gunstige kardiovaskulære effekter på endotelfunksjon, renal natriumutskillelse og PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor). GLP-1-reseptoraktivering kan også indusere sympatisk autonom aktivitet som stimulerer myocyttglukoseopptak samt provosere en positiv kronotropisk og inotropisk respons. Selv om nyere vurderinger antyder at disse pleiotrope virkningene ikke har noen skadelig effekt på kardiovaskulære hendelser, er den kliniske betydningen av en beskjeden økning i hvilepuls med denne behandlingen foreløpig uklar [26,27]. Liraglutide er nå lisensiert for bruk i Europa, Canada, Japan, Mexico og USA.

GLP-1 ANALOG TERAPI OG HJERTEFUNKSJON

Det er klart at betydelige kliniske fordeler kommer fra de glukose- og vektreduserende egenskapene til GLP-1-analogterapi. Nye eksperimentelle bevis tyder imidlertid på at GLP-1-terapi har spesifikke kardiobeskyttende effekter som er uavhengige av hele kroppens glukosemetabolisme. Spesielt, sammen med forbedringer i endotelfunksjonen, har GLP-1-behandling vist seg å ha direkte effekter på hjertefunksjon og struktur. For eksempel har rotte- og hundemodeller av hjertesvikt/kardiomyopati vist at GLP-1-administrasjon er assosiert med forbedret hjertevolum, redusert venstre ventrikkel-enddiastolisk volum og redusert myocyttapoptose [for nylige anmeldelser se 28,29]. Videre ble mus som mangler GLP-1-reseptoren rapportert å ha LV diastolisk dysfunksjon, større LV veggtykkelse og nedsatt LV kontraktil funksjon [30]. Selv om det er begrenset, har studier på mennesker bekreftet en sammenheng mellom GLP-1-behandling og hjertefunksjon og struktur. For eksempel, etter 5 uker med GLP-1-behandling, forbedret 12 pasienter med kronisk hjertesvikt sin LV-funksjon så vel som sin treningskapasitet [31]. Tilsvarende var 72 timer med GLP-1 infusjon assosiert med forbedret LV ejeksjonsfraksjon hos overlevende av akutt hjerteinfarkt [32] og Exenatid administrert under perkutan koronar intervensjon reduserte reperfusjonsskade og infarktstørrelse [33]. Selv om de er lovende, er disse studiene begrenset av sine små utvalg og den ikke-randomiserte metodikken. Imidlertid har flere randomiserte studier nylig blitt publisert. I en studie ble 20 pasienter randomisert til GLP-1 eller saltvannsinfusjon etter perkutan koronar intervensjon; GLP-1 ble funnet å lindre LV-dysfunksjon [34]. En annen randomisert cross-over-studie viste at GLP-1-behandling forbedret LV-funksjonen hos 14 pasienter med koronarsykdom [35].

Selv om funnene ovenfor er svært lovende, mangler data rundt effekten av GLP-1-behandling for å forbedre hjertefunksjonen i høyrisikopopulasjoner uten åpenbar kardiovaskulær sykdom. Denne begrensningen er spesielt relevant for unge individer med T2DM som sannsynligvis har ekstreme nivåer av fedme og har subklinisk diastolisk dysfunksjon. Derfor er det nødvendig med forskning for å undersøke i hvilken grad GLP-1-terapi kan lindre de tidlige stadiene av hjertedysfunksjon.

Målet med denne studien er å fastslå om Liraglutid, en GLP-1-analog, fører til forbedret LV diastolisk funksjon hos yngre voksne med T2DM sammenlignet med den klinisk relevante aktive komparatoren Sitagliptin, en DPP-4-hemmer.