Эффекты лираглутида у молодых людей с диабетом 2 типа (LYDIA) (LYDIA)

СД2 у молодых

СД2 традиционно ассоциируется с пожилым возрастом, при этом диабет 1 типа (СД1) является доминирующей формой в более молодом населении. Этот традиционный профиль резко изменился за последние пару десятилетий; резкое повышение уровня ожирения и малоподвижного образа жизни, наблюдаемое в более молодых возрастных группах в развитых странах, привело к 10-кратному увеличению распространенности СД2 среди молодых людей и молодежи [7]. В то время как СД2 когда-то был редкостью среди лиц моложе 40 лет, недавно мы показали, что СД2 в настоящее время составляет до 20% всех зарегистрированных случаев диабета в центрах в Лестере и Шеффилде в этой возрастной группе [8]. Что еще более тревожно, субанализ Лестерской группы международного исследования ADDITION [9], крупного популяционного скринингового исследования, включавшего небольшую когорту в возрасте до 40 лет (n = 445), и продолжающегося NPRI-MRC исследования у более молодых взрослых из группы высокого риска показывают, что распространенность недиагностированного СД2 у лиц моложе 40 лет составляет от 2 до 4% в зависимости от используемых диагностических критериев и более 5% у лиц с семейным анамнезом или ожирением (неописанные наблюдения). Фокус политики и исследований в области здравоохранения отстает от этого существенного смещения профиля СД2 в сторону более молодого населения. Например, программа медицинских осмотров NHS ориентирована на людей старше 40 лет, в то время как предыдущие вмешательства по самоконтролю, образу жизни и фармацевтическим препаратам, которые использовались для информирования руководства NICE, проводились в группах в возрасте от 50 до 70 лет.

Клиническое бремя СД2 у молодых

Начало СД2 у молодых людей и молодежи представляет собой экстремальный фенотип, который увеличивает профиль заболевания, наблюдаемый у пожилых людей. Например, лица с диагнозом СД2 в возрасте до 40 лет с большей вероятностью будут отнесены к группе ожирения II или III степени (≥35 кг/м2), имеют многопоколенный семейный анамнез СД2, ведут малоподвижный образ жизни и принадлежат к этническим меньшинствам. 7]. Особую озабоченность вызывает то, что начало СД2 у молодых людей связано с резким повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно ишемической болезни сердца. Например, было показано, что риск любых макрососудистых осложнений у молодых людей с СД2 по сравнению с контрольной группой в два раза выше по сравнению с другими пациентами с СД2 (ОР 7,9 против 3,8 соответственно) [10]. Было обнаружено, что инфаркт миокарда (ИМ) является наиболее частым макрососудистым исходом; риск развития ИМ у молодых людей с СД2 был в 14 раз выше, чем в контроле [10]. Напротив, у пожилых людей с СД2 риск развития ИМ был менее чем в четыре раза выше по сравнению с контрольной группой. Другие сообщают, что уровень смертности среди молодых людей с СД2 достигал 9% за 9-летний период [11]. Таким образом, у молодых людей с СД2 частота осложнений выше, чем у их сверстников с диабетом 1 типа, несмотря на более короткую продолжительность диабета, что подчеркивает агрессивный характер заболевания.

Наша группа недавно завершила исследование, финансируемое Медицинским исследовательским советом (MRC), направленное на выяснение биохимических и сердечных нарушений, связанных с СД2, у молодых людей (от 18 до 40 лет). В исследовании приняли участие 20 молодых людей (от 18 до 40 лет) с диагностированным СД2 и 20 метаболически здоровых людей с ожирением и худощавых людей того же возраста (документ находится в стадии подготовки). Структуру и функцию сердца оценивали с помощью современной МРТ-визуализации сердца с тегами. Самым поразительным результатом этого исследования было свидетельство большей диастолической дисфункции при СД2 по сравнению с контрольной группой как с ожирением, так и с худощавым телом. В частности, пиковая конечная диастолическая скорость деформации, высокочувствительный показатель диастолической функции левого желудочка (ЛЖ), имела среднее значение 1,27 с-1 в группе пациентов с СД2 (нижний предел нормальных диапазонов был определен как 1,3 с-1). что было на 20% ниже, чем у тучных контролей, и на 30% ниже, чем у худых. Этот вывод согласуется с более крупным исследованием, в котором использовалась эхокардиография для оценки функции и структуры сердца у более чем 150 подростков и молодых людей с СД2 по сравнению с контрольной группой с ожирением и худощавым телом; в этом исследовании сообщалось, что диастолическая дисфункция уменьшалась при переходе от худощавого к ожирению и от ожирения к СД2. Таким образом, эти исследования предполагают, что доклиническая диастолическая дисфункция уже проявляется у молодых людей с СД2, несмотря на их относительно молодой возраст и короткую продолжительность диабета 2 типа. Этот вывод имеет большое клиническое значение и предполагает, что высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдаемый при СД2, преимущественно характеризуется диастолической дисфункцией, предрасполагающей этих пациентов к сердечной недостаточности, до явного систолического нарушения [12,13]. Например, 50% всех случаев хронической сердечной недостаточности имеют сохраненную фракцию выброса [12,13]. Поэтому терапевтические стратегии, направленные как на гликемический контроль, так и на диастолическую функцию сердца, крайне желательны у молодых людей с СД2.

ТЕРАПИЯ ГПП-1

Традиционные методы лечения СД2 сосредоточены на усилении секреции, действия и доступности инсулина. Однако, несмотря на то, что эти подходы были успешными в контроле уровня глюкозы в крови, они дали лишь скромную пользу в снижении частоты инфаркта миокарда и связаны с рядом вредных побочных эффектов, включая гипогликемию, переломы костей, застойную сердечную недостаточность, увеличение веса, и, в некоторых анализах, повышенная смертность [14]. Поэтому разработка новых методов лечения, направленных одновременно на гипергликемию и сердечно-сосудистые заболевания, является основным приоритетом. Два недавно одобренных класса терапии на основе инкретинов, аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), продемонстрировали многообещающие результаты в этих областях. Оба класса проявляют свои действия посредством потенцирования передачи сигналов инкретиновых рецепторов, особенно GLP-1.

In vivo GLP-1 преимущественно секретируется L-клетками дистального отдела тощей, подвздошной и толстой кишки. Низкие базальные уровни секретируются в состоянии голодания, однако уровни быстро и временно увеличиваются в ответ на прием пищи; стимуляторы секреции включают основные макроэлементы, особенно глюкозу. Эндогенный GLP-1 имеет короткий период полувыведения, составляющий всего 1-2 минуты, после быстрой деградации ферментом DPP-4 [15].

Рецепторы GLP-1 широко распространены по всему телу, включая поджелудочную железу, слизистую оболочку желудка, кишечник, мозг и сердце. Широкое распространение рецепторов GLP-1 поддерживает разнообразие плейотропных эффектов. Помимо прямого влияния на регуляцию аппетита, наиболее широко изученное действие GLP-1 связано с гомеостазом уровней глюкозы. Известно, что GLP-1 стимулирует секрецию инсулина в глюкозозависимом состоянии (таким образом, ограничивая риск гипогликемии), а также стимулирует транскрипцию и биосинтез гена инсулина, стимулированные глюкозой [14]. Он также может оказывать трофическое действие на бета-клетки поджелудочной железы. Учитывая эти глюкозозависимые эффекты, терапия ГПП-1 была разработана в качестве стратегии лечения СД2. Из-за короткого периода полужизни нативного ГПП-1 терапия вращалась вокруг ингибирования действия ДПП-4 и, таким образом, увеличения естественного уровня инкретиновых гормонов или путем внутривенного введения аналогов ГПП-1, устойчивых к действие ДПП-4. В отличие от ингибиторов ДПП-4, аналоги ГПП-1 можно вводить на сверхфизиологических уровнях, что приводит к более глубокой активации рецепторов и биологическим эффектам. Это особенно верно в отношении потери веса, где было показано, что аналоги GLP-1 напрямую вызывают значительную потерю веса с более сильным эффектом, наблюдаемым при более высоких уровнях ожирения. Напротив, ингибиторы ДПП-4 кажутся нейтральными по массе.

Оба ингибитора ДПП-4, такие как ситаглиптин, вилдаглиптин и линаглиптин, и ГПП-1, такие как лираглутид и эксенатид, лицензированы для лечения СД2 в Соединенном Королевстве.

Лираглутид является самым недавно одобренным аналогом ГПП-1 и обладает наибольшими перспективами с точки зрения гликемической эффективности и снижения веса. Исследования эффекта и действия лираглутида при диабете (LEAD) продемонстрировали, что при использовании в сочетании с одним или несколькими ППС дозы 1,2 или 1,8 мг лираглутида в день значительно снижают HbA1c (среднее снижение HbA1c: 1,0–1,5%). [16-22]. Клинически значимое снижение уровней глюкозы в плазме натощак (ГПН) и постпрандиальной глюкозы в плазме (ППГ) также было хорошо задокументировано после лечения лираглутидом (среднее снижение ГПН: от -1,6 до 2,2 ммоль/л и от 1,55 до 2,4 ммоль/л при приеме 1,2 и 1,8 мг). лираглутида соответственно [16-23]; среднее снижение ППГ: 2,3-2,6 и 1,81-2,7 ммоль/л при 1,2 и 1,8 мг лираглутида соответственно [16-19]). Было также доказано, что лираглутид оказывает превосходное влияние на гликемический контроль по сравнению с другими лицензированными аналогами GLP-1 и ингибиторами DPP-4 [20,21].

В дополнение к улучшению гликемического контроля лираглутид также эффективен в снижении веса и артериального давления. Среднее снижение массы тела не менее чем на 1 кг наблюдалось при применении обеих доз лираглутида (от -1,0 до -2,9 кг при приеме 1,2 мг; от -1,8 до -3,4 кг при приеме 1,8 мг) [17-21]. Большее снижение массы тела наблюдалось у пациентов с более высоким уровнем ожирения [23]. Кроме того, было показано, что при применении в суточной дозе 2,4 мг и более лираглутид оказывает большее влияние на массу тела, чем орлистат [24]. Также сообщалось о среднем снижении систолического артериального давления до 6 мм рт.ст. [22].

АНАЛОГОВАЯ ТЕРАПИЯ GLP-1 АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ И ЧСС

Ожидается, что наблюдаемое снижение систолического артериального давления до 6 мм рт. ст. при приеме лираглутида приведет к снижению частоты сердечно-сосудистых событий на 15–25% независимо от какого-либо эффекта снижения уровня глюкозы [25]. Предполагается, что за этот и другие потенциально благоприятные сердечно-сосудистые эффекты на эндотелиальную функцию, экскрецию натрия почками и PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена) ответственен независимый от рецептора ГПП-1 сосудорасширяющий путь, опосредованный оксидом азота. Активация рецептора GLP-1 может также индуцировать симпатическую вегетативную активность, которая стимулирует поглощение глюкозы миоцитами, а также провоцирует положительный хронотропный и инотропный ответ. Хотя недавние обзоры предполагают, что эти плейотропные действия не оказывают пагубного влияния на сердечно-сосудистые события, клиническое значение умеренного повышения частоты сердечных сокращений в покое при таком лечении в настоящее время неясно [26,27]. В настоящее время лираглутид лицензирован для использования в Европе, Канаде, Японии, Мексике и США.

АНАЛОГОВАЯ ТЕРАПИЯ GLP-1 И ФУНКЦИЯ СЕРДЦА

Ясно, что существенные клинические преимущества связаны со свойствами снижения уровня глюкозы и массы тела при терапии аналогами GLP-1. Однако новые экспериментальные данные свидетельствуют о том, что терапия ГПП-1 оказывает специфическое кардиозащитное действие, которое не зависит от метаболизма глюкозы в организме. В частности, было показано, что наряду с улучшением эндотелиальной функции лечение ГПП-1 оказывает прямое влияние на функцию и структуру сердца. Например, крысиные и собачьи модели сердечной недостаточности/кардиомиопатии продемонстрировали, что введение ГПП-1 связано с улучшением сердечного выброса, снижением конечно-диастолического объема левого желудочка и уменьшением апоптоза миоцитов [см. недавние обзоры 28, 29]. Кроме того, сообщалось, что у мышей, лишенных рецептора GLP-1, наблюдалась диастолическая дисфункция ЛЖ, большее утолщение стенки ЛЖ и нарушение сократительной функции ЛЖ [30]. Хотя и ограниченные, исследования на людях подтвердили связь между лечением ГПП-1 и сердечной функцией и структурой. Например, после 5 недель терапии ГПП-1 у 12 пациентов с хронической сердечной недостаточностью улучшилась функция ЛЖ, а также их переносимость физической нагрузки [31]. Аналогично, 72-часовая инфузия ГПП-1 была связана с улучшением фракции выброса ЛЖ у выживших после острого инфаркта миокарда [32], а введение эксенатида во время чрескожного коронарного вмешательства уменьшало реперфузионное повреждение и размер инфаркта [33]. Несмотря на многообещающие результаты, эти исследования ограничены небольшими выборками и нерандомизированной методологией. Однако недавно было опубликовано несколько рандомизированных исследований. В одном исследовании 20 пациентов были рандомизированы для получения GLP-1 или инфузии физиологического раствора после чрескожного коронарного вмешательства; Было обнаружено, что GLP-1 улучшает дисфункцию ЛЖ [34]. Другое рандомизированное перекрестное исследование показало, что терапия ГПП-1 улучшала функцию ЛЖ у 14 пациентов с ишемической болезнью сердца [35].

Несмотря на то, что приведенные выше результаты являются весьма многообещающими, отсутствуют данные об эффективности терапии ГПП-1 в отношении улучшения сердечной функции у групп высокого риска без явных сердечно-сосудистых заболеваний. Это ограничение особенно актуально для молодых людей с СД2, которые, вероятно, имеют экстремальные уровни ожирения и имеют субклиническую диастолическую дисфункцию. Поэтому необходимы исследования, чтобы выяснить, в какой степени терапия ГПП-1 может улучшить ранние стадии сердечной дисфункции.

Целью данного исследования является определение того, приводит ли лираглутид, аналог ГПП-1, к улучшению диастолической функции ЛЖ у молодых людей с СД2 по сравнению с клинически значимым активным препаратом сравнения ситаглиптином, ингибитором ДПП-4.