Effekter av Liraglutid hos unga vuxna med typ 2-diabetes (LYDIA) (LYDIA)

T2DM i de unga

T2DM har traditionellt sett associerats med äldre ålder, där typ 1-diabetes (T1DM) är den dominerande formen i yngre populationer. Denna traditionella profil har dramatiskt förändrats under de senaste decennierna; den kraftiga ökningen av nivåer av fetma och stillasittande livsstilar i yngre åldersgrupper i utvecklade länder har resulterat i upp till en tiofaldig ökning av förekomsten av T2DM hos yngre vuxna och ungdomar [7]. Medan T2DM en gång var en sällsynthet hos personer under 40 år, har vi nyligen visat att T2DM nu representerar upp till 20 % av alla registrerade diabetesfall på centra i Leicester och Sheffield i denna åldersgrupp [8]. Mer oroande är delanalys av Leicester-armen i den internationella ADDITION-studien [9], en stor populationsbaserad screeningstudie som inkluderade en liten kohort under 40 år (n = 445) och en pågående NPRI-MRC studie på yngre högriskvuxna, tyder på att förekomsten av odiagnostiserad T2DM hos personer under 40 år är mellan 2 och 4 % beroende på de diagnostiska kriterier som används och över 5 % hos dem med familjehistoria eller fetma (orapporterade observationer). Fokus för hälso- och sjukvårdspolitik och forskning har släpat efter denna väsentliga förändring av profilen för T2DM mot yngre befolkningar. Till exempel är NHS hälsokontrollprogram inriktat på personer över 40 år medan tidigare självförvaltning, livsstils- och läkemedelsinsatser som har använts för att informera NICEs vägledning har genomförts i grupper mellan 50 och 70 år.

Klinisk börda av T2DM hos unga

Uppkomsten av T2DM hos yngre vuxna och ungdomar representerar en extrem fenotyp som förstärker sjukdomsprofilen som observerats hos äldre vuxna. Till exempel, de som diagnostiserats med T2DM under 40 år är mer benägna att klassificeras med klass II eller klass III fetma (≥35 kg/m2), har en multigenerationell familjehistoria av T2DM, leder en stillasittande livsstil och är av etniskt minoritetsursprung [ 7]. Särskilt oroande är att uppkomsten av T2DM hos yngre vuxna är associerad med dramatiska höjningar av risken för hjärt-kärlsjukdom, särskilt kranskärlssjukdom. Till exempel har risken för eventuella makrovaskulära komplikationer hos yngre vuxna med T2DM jämfört med kontroller visat sig vara dubbelt så hög jämfört med andra T2DM-patienter (HR 7,9 respektive 3,8)[10]. Myokardinfarkt (MI) visade sig vara det vanligaste makrovaskulära resultatet; risken för att utveckla hjärtinfarkt hos yngre vuxna med T2DM var 14 gånger högre än hos kontrollpersoner [10]. Däremot hade äldre vuxna med T2DM mindre än fyra gånger så stor risk att utveckla hjärtinfarkt jämfört med kontrollpersoner. Andra har rapporterat att dödligheten hos unga med T2DM var så hög som 9 % under en 9-årsperiod [11]. Yngre personer med T2DM har därför högre komplikationsfrekvens än sina jämnåriga med typ 1-diabetes, trots en kortare varaktighet av diabetes, vilket framhäver sjukdomens aggressiva natur.

Vår grupp har nyligen avslutat en Medical Research Council (MRC) finansierad studie som syftar till att klargöra de biokemiska och hjärtavvikelser som är förknippade med T2DM hos yngre vuxna (18 till 40 år). Studien rekryterade 20 unga vuxna (18 till 40 år) med diagnosen T2DM och 20 åldersmatchade metaboliskt friska fetma och magra kontroller (papper under förberedelse). Hjärtets struktur och funktion utvärderades med hjälp av toppmodern märkt hjärt-MR-avbildning. Det mest slående fyndet från denna studie var bevis på större diastolisk dysfunktion i T2DM jämfört med både överviktiga och magra kontroller. Specifikt hade peak end diastolic strain rate, ett mycket känsligt mått på vänster ventrikulär (LV) diastolisk funktion, ett medelvärde på 1,27 s-1 i T2DM-kohorten (den nedre gränsen för normala intervall har definierats som 1,3 s-1) vilket var 20 % lägre än de feta kontrollerna och 30 % lägre än de magra kontrollerna. Detta fynd överensstämmer med en större studie som använde ekokardiografi för att bedöma hjärtfunktion och struktur hos över 150 ungdomar och yngre vuxna med T2DM jämfört med överviktiga och magra kontroller; denna studie rapporterade att diastolisk dysfunktion reducerades från mager till feta och från feta till T2DM. Dessa studier tyder därför på att preklinisk diastolisk dysfunktion redan är manifest hos yngre vuxna med T2DM, trots deras relativt unga ålder och korta varaktighet av typ 2-diabetes. Detta fynd är mycket kliniskt relevant och tyder på att den höga risken för kardiovaskulär sjukdom som observerats vid T2DM främst kännetecknas av diastolisk dysfunktion som predisponerar dessa patienter för hjärtsvikt, före en öppen systolisk kompromiss [12,13]. Till exempel har 50 % av alla fall av kronisk hjärtsvikt bevarad ejektionsfraktion [12,13]. Därför skulle terapeutiska strategier som riktar sig till både glykemisk kontroll och diastolisk hjärtfunktion vara mycket önskvärda hos yngre vuxna med T2DM.

GLP-1-TERAPI

Traditionella terapier för behandling av T2DM har fokuserat på att förbättra utsöndringen, verkan och tillgängligheten av insulin. Men även om dessa tillvägagångssätt har varit framgångsrika för att hantera blodsockernivåer, har de endast haft måttlig fördel för att minska antalet hjärtinfarkter och är förknippade med ett antal skadliga biverkningar, inklusive hypoglykemi, benfrakturer, kronisk hjärtsvikt, viktökning, och i vissa analyser ökad dödlighet [14]. Därför är utvecklingen av nya terapier som samtidigt riktar in sig på hyperglykemi och hjärt-kärlsjukdom en stor prioritet. Två nyligen godkända klasser av inkretinbaserade terapier, glukagonliknande peptid -1 (GLP-1)-analoger och dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4)-hämmare, har visat sig lovande inom dessa områden. Båda klasserna utövar sin verkan genom potentiering av inkretinreceptorsignalering, särskilt GLP-1.

In vivo utsöndras GLP-1 huvudsakligen från L-cellerna i distala jejunum, ileum och kolon. Låga basala nivåer utsöndras i fastande tillstånd, men nivåerna ökar snabbt och övergående som svar på intag av mat; sekretagoger inkluderar de viktigaste makronäringsämnena, särskilt glukos. Endogent GLP-1 har en kort halveringstid på endast 1 - 2 minuter efter snabb nedbrytning av enzymet DPP-4 [15].

GLP-1-receptorer är utbredda i hela kroppen inklusive i bukspottkörteln, magslemhinnan, tarmen, hjärnan och hjärtat. Den utbredda distributionen av GLP-1-receptorer stödjer en mångfald av pleiotropa effekter. Förutom den direkta effekten på aptitreglering, har den mest undersökta effekten av GLP-1 varit kring homeostasen av glukosnivåer. GLP-1 är känt för att stimulera insulinutsöndring i en glukosberoende herrgård (och därmed begränsa risken för hypoglykemi), samt främja glukosstimulerad insulingentranskription och biosyntes [14]. Det kan också ha trofiska effekter på betaceller i bukspottkörteln. Med tanke på dessa glukosberoende effekter har GLP-1-terapier utvecklats som behandlingsstrategier vid behandling av T2DM. På grund av den korta halveringstiden för naturligt GLP-1 har terapier kretsat kring att hämma verkan av DPP-4 och därmed öka naturligt förekommande nivåer av inkretinhormonerna, eller genom intravenös administrering av GLP-1-analoger som är resistenta mot verkan av DPP-4. I motsats till DPP-4-hämmare kan GLP-1-analoger administreras på suprafysiologiska nivåer och därmed leda till mer djupgående receptoraktivering och biologiska effekter. Detta gäller särskilt i förhållande till viktminskning, där GLP-1-analoger har visat sig direkt inducera betydande viktminskning med större effekt sett med högre nivåer av fetma. Däremot verkar DPP-4-hämmare viktneutrala.

Båda DPP-4-hämmarna, såsom Sitagliptin Vildagliptin och Linagliptin och GLP-1, såsom Liraglutid och Exenatid, är licensierade för användning vid behandling av T2DM i Storbritannien.

Liraglutid är den senast godkända GLP-1-analogterapin och har det största löftet när det gäller glykemisk effekt och viktminskning. Liraglutid-effekten och verkan vid diabetes (LEAD)-studier har visat att när de används i kombination med en eller flera OADs, minskar doser på 1,2 eller 1,8 mg Liraglutid dagligen signifikant HbA1c (genomsnittlig HbA1c-minskning: 1,0-1,5 %) [16-22]. Kliniskt viktiga minskningar av fasteplasmaglukos (FPG) och postprandial plasmaglukos (PPG) har också dokumenterats väl efter behandling med Liraglutid (genomsnittlig minskning av FPG: -1,6 till 2,2 mmol/l och 1,55 till 2,4 mmol/l med 1,2 och 1,8 mg Liraglutid, respektive [16-23], genomsnittlig PPG-minskning: 2,3-2,6 och 1,81-2,7 mmol/l med 1,2 respektive 1,8 mg Liraglutid [16-19]). Liraglutid har också visat sig ha överlägsen effekt på glykemisk kontroll jämfört med andra licensierade GLP-1-analoger och DPP-4-hämmare [20,21].

Förutom förbättrad glykemisk kontroll är Liraglutid också effektivt för att framkalla viktminskning och sänka blodtrycket. Genomsnittlig kroppsviktsminskning på minst 1 kg var uppenbar med båda doserna av Liraglutid (-1,0 till -2,9 kg med 1,2 mg; -1,8 till -3,4 kg med 1,8 mg) [17-21]. Större minskningar i kroppsvikt uppvisades av patienter med högre fetthalt [23]. Vidare, när det används i dagliga doser på 2,4 mg eller mer, har Liraglutid visat sig ha en större effekt på kroppsvikten än Orlistat [24]. Genomsnittliga sänkningar av systoliskt blodtryck på upp till 6 mmHg har också rapporterats [22]

GLP-1 ANALOG BEHANDLING BLODTRYCK OCH HJÄRTLEV

En observerad sänkning av systoliskt blodtryck på upp till 6 mmHg med Liraglutid skulle förväntas resultera i en 15 till 25 % minskning av frekvensen av kardiovaskulära händelser oberoende av eventuell glukossänkande effekt [25]. Det antas att en GLP-1-receptoroberoende kväveoxidmedierad vasodilaterande väg är ansvarig för detta, och andra potentiellt fördelaktiga kardiovaskulära effekter på endotelfunktionen, renal natriumutsöndring och PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor). GLP-1-receptoraktivering kan också inducera sympatisk autonom aktivitet som stimulerar myocytglukosupptag såväl som provocerar ett positivt kronotropiskt och inotropiskt svar. Även om nyare recensioner tyder på att dessa pleiotropa effekter inte har någon skadlig effekt på kardiovaskulära händelser, är den kliniska betydelsen av en måttlig höjning av vilopulsen med denna behandling för närvarande oklar [26,27]. Liraglutide är nu licensierad för användning i Europa, Kanada, Japan, Mexiko och USA.

GLP-1 ANALOG TERAPI OCH HJÄRTFUNKTION

Det är uppenbart att avsevärda kliniska fördelar kommer från de glukos- och viktsänkande egenskaperna hos GLP-1-analogterapi. Emellertid tyder nya experimentella bevis på att GLP-1-terapi har specifika kardioprotektiva effekter som är oberoende av hela kroppens glukosmetabolism. I synnerhet, tillsammans med förbättringar av endotelfunktionen, har GLP-1-behandling visat sig ha direkta effekter på hjärtfunktion och struktur. Till exempel har rått- och hundmodeller av hjärtsvikt/kardiomyopati visat att GLP-1-administrering är associerad med förbättrad hjärtminutvolym, minskad vänsterkammar-enddiastolisk volym och minskad myocytapoptos [för nyare recensioner se 28,29]. Dessutom rapporterades möss som saknade GLP-1-receptorn ha LV diastolisk dysfunktion, större LV väggförtjockning och nedsatt LV kontraktil funktion [30]. Även om det är begränsat, har studier på människor bekräftat ett samband mellan GLP-1-behandling och hjärtfunktion och struktur. Till exempel, efter 5 veckors GLP-1-behandling, förbättrade 12 patienter med kronisk hjärtsvikt sin LV-funktion såväl som sin träningskapacitet [31]. På liknande sätt var 72 timmars GLP-1-infusion associerad med förbättrad LV ejektionsfraktion hos överlevande av akut hjärtinfarkt [32] och Exenatid administrerat under perkutan kranskärlsintervention minskade reperfusionsskada och infarktstorlek [33]. Även om de är lovande, är dessa studier begränsade av sina små urval och den icke-randomiserade metodiken. Men flera randomiserade studier har nyligen publicerats. I en studie randomiserades 20 patienter till GLP-1 eller saltlösningsinfusion efter perkutan koronar intervention; GLP-1 visade sig förbättra LV-dysfunktion [34]. En annan randomiserad cross-over-studie visade att GLP-1-terapi förbättrade LV-funktionen hos 14 patienter med kranskärlssjukdom [35].

Även om ovanstående fynd är mycket lovande, saknas data kring effektiviteten av GLP-1-terapi för att förbättra hjärtfunktionen i högriskpopulationer utan uppenbar kardiovaskulär sjukdom. Denna begränsning är särskilt relevant för unga individer med T2DM som sannolikt har extrema nivåer av fetma och uppvisar subklinisk diastolisk dysfunktion. Därför behövs forskning för att undersöka i vilken utsträckning GLP-1-terapi kan förbättra de tidiga stadierna av hjärtdysfunktion.

Syftet med denna studie är att fastställa om Liraglutid, en GLP-1-analog, leder till förbättrad LV-diastolisk funktion hos yngre vuxna med T2DM jämfört med den kliniskt relevanta aktiva komparatorn Sitagliptin, en DPP-4-hämmare.