Wirkungen von Liraglutid bei jungen Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes (LYDIA) (LYDIA)

T2DM in der Jugend

T2DM wird traditionell mit höherem Alter in Verbindung gebracht, wobei Typ-1-Diabetes (T1DM) die vorherrschende Form bei jüngeren Bevölkerungsgruppen ist. Dieses traditionelle Profil hat sich in den letzten Jahrzehnten dramatisch verändert; Der starke Anstieg von Adipositas und sitzender Lebensweise in jüngeren Altersgruppen in entwickelten Ländern hat zu einem bis zu 10-fachen Anstieg der Prävalenz von T2DM bei jüngeren Erwachsenen und Jugendlichen geführt [7]. Während T2DM bei den unter 40-Jährigen früher eine Seltenheit war, haben wir kürzlich gezeigt, dass T2DM in dieser Altersgruppe jetzt bis zu 20 % aller registrierten Diabetesfälle in den Zentren in Leicester und Sheffield ausmacht [8]. Noch besorgniserregender ist die Teilanalyse des Leicester-Arms der internationalen ADDITION-Studie [9], einer großen populationsbasierten Screening-Studie, die eine kleine Kohorte unter 40 Jahren (n = 445) und eine laufende NPRI-MRC umfasste Studie an jüngeren Erwachsenen mit hohem Risiko legen nahe, dass die Prävalenz von nicht diagnostiziertem T2DM bei Personen unter 40 Jahren je nach den verwendeten diagnostischen Kriterien zwischen 2 und 4 % und bei Personen mit familiärer Vorgeschichte oder Adipositas über 5 % liegt (nicht gemeldete Beobachtungen). Der Fokus der Gesundheitspolitik und -forschung ist hinter dieser wesentlichen Verschiebung des Profils von T2DM hin zu jüngeren Bevölkerungsgruppen zurückgeblieben. Beispielsweise richtet sich das NHS-Gesundheitscheckprogramm an Personen über 40 Jahre, während frühere Selbstmanagement-, Lebensstil- und pharmazeutische Interventionen, die zur Information der NICE-Leitlinien verwendet wurden, in Gruppen im Alter zwischen 50 und 70 Jahren durchgeführt wurden.

Klinische Belastung durch T2DM bei jungen Menschen

Der Beginn von T2DM bei jüngeren Erwachsenen und Jugendlichen stellt einen extremen Phänotyp dar, der das bei älteren Erwachsenen beobachtete Krankheitsprofil verstärkt. Zum Beispiel werden diejenigen, bei denen T2DM unter 40 Jahren diagnostiziert wurde, eher als Adipositas der Klasse II oder Klasse III (≥ 35 kg/m2) eingestuft, haben eine Familienanamnese mit T2DM über mehrere Generationen, führen einen sitzenden Lebensstil und gehören einer ethnischen Minderheit an [ 7]. Besonders besorgniserregend ist, dass das Auftreten von T2DM bei jüngeren Erwachsenen mit einem dramatischen Anstieg des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere koronare Herzerkrankungen, einhergeht. Beispielsweise wurde gezeigt, dass das Risiko für makrovaskuläre Komplikationen bei jüngeren Erwachsenen mit T2DM im Vergleich zu Kontrollen doppelt so hoch ist wie bei anderen T2DM-Patienten (HR 7,9 vs. 3,8) [10]. Es wurde festgestellt, dass Myokardinfarkt (MI) die häufigste makrovaskuläre Folge ist; das Risiko, einen MI bei jüngeren Erwachsenen mit T2DM zu entwickeln, war 14-mal höher als bei Kontrollpersonen [10]. Im Gegensatz dazu hatten ältere Erwachsene mit T2DM im Vergleich zu Kontrollpersonen ein weniger als viermal höheres Risiko, einen MI zu entwickeln. Andere haben berichtet, dass die Sterblichkeitsrate bei jungen Menschen mit T2DM über einen Zeitraum von 9 Jahren bis zu 9 % betrug [11]. Jüngere Menschen mit T2DM haben daher trotz einer kürzeren Diabetesdauer höhere Komplikationsraten als ihre Altersgenossen mit Typ-1-Diabetes, was die aggressive Natur der Krankheit unterstreicht.

Unsere Gruppe hat kürzlich eine vom Medical Research Council (MRC) finanzierte Studie abgeschlossen, die darauf abzielt, die biochemischen und kardialen Anomalien im Zusammenhang mit T2DM bei jüngeren Erwachsenen (18 bis 40 Jahre) aufzuklären. Die Studie rekrutierte 20 junge Erwachsene (18 bis 40 Jahre) mit diagnostiziertem T2DM und 20 gleichaltrige metabolisch gesunde fettleibige und schlanke Kontrollpersonen (Papier in Vorbereitung). Herzstruktur und -funktion wurden durch modernste getaggte kardiale MRT-Bildgebung beurteilt. Das auffälligste Ergebnis dieser Studie war der Nachweis einer größeren diastolischen Dysfunktion bei T2DM im Vergleich zu sowohl den fettleibigen als auch den schlanken Kontrollen. Insbesondere die maximale enddiastolische Belastungsrate, ein hochempfindliches Maß der linksventrikulären (LV) diastolischen Funktion, hatte einen Durchschnittswert von 1,27 s-1 in der T2DM-Kohorte (die untere Grenze des Normalbereichs wurde als 1,3 s-1 definiert). das war 20 % niedriger als bei den fettleibigen Kontrollen und 30 % niedriger als bei den mageren Kontrollen. Dieses Ergebnis stimmt mit einer größeren Studie überein, die Echokardiographie zur Beurteilung der Herzfunktion und -struktur bei über 150 Jugendlichen und jüngeren Erwachsenen mit T2DM im Vergleich zu fettleibigen und schlanken Kontrollpersonen verwendete; Diese Studie berichtete, dass die diastolische Dysfunktion von mager zu fettleibig und von fettleibig zu T2DM reduziert wurde. Diese Studien deuten daher darauf hin, dass sich bereits bei jüngeren Erwachsenen mit T2DM trotz ihres relativ jungen Alters und der kurzen Dauer des Typ-2-Diabetes eine präklinische diastolische Dysfunktion manifestiert. Dieser Befund ist klinisch höchst relevant und legt nahe, dass das bei T2DM beobachtete hohe Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen überwiegend durch eine diastolische Dysfunktion gekennzeichnet ist, die diese Patienten für eine Herzinsuffizienz prädisponiert, bevor es zu einer offensichtlichen systolischen Beeinträchtigung kommt [12,13]. Beispielsweise haben 50 % aller Fälle von chronischer Herzinsuffizienz eine erhaltene Ejektionsfraktion [12,13]. Daher wären therapeutische Strategien, die sowohl auf die glykämische Kontrolle als auch auf die diastolische Herzfunktion abzielen, bei jüngeren Erwachsenen mit T2DM sehr wünschenswert.

GLP-1-THERAPIE

Herkömmliche Therapien bei der Behandlung von T2DM haben sich auf die Verbesserung der Sekretion, Wirkung und Verfügbarkeit von Insulin konzentriert. Obwohl diese Ansätze bei der Kontrolle des Blutzuckerspiegels erfolgreich waren, hatten sie nur einen bescheidenen Nutzen bei der Verringerung der Myokardinfarktraten und sind mit einer Reihe schädlicher Nebenwirkungen verbunden, darunter Hypoglykämie, Knochenbrüche, dekompensierte Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme, und in einigen Analysen erhöhte Sterblichkeit [14]. Daher hat die Entwicklung neuer Therapien, die gleichzeitig auf Hyperglykämie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen abzielen, höchste Priorität. Zwei kürzlich zugelassene Therapieklassen auf Inkretinbasis, Glucagon-ähnliche Peptid-1 (GLP-1)-Analoga und Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren, haben sich in diesen Bereichen als vielversprechend erwiesen. Beide Klassen entfalten ihre Wirkung durch Potenzierung der Inkretinrezeptor-Signalgebung, insbesondere von GLP-1.

In vivo wird GLP-1 überwiegend von den L-Zellen des distalen Jejunums, Ileums und Dickdarms sezerniert. Niedrige Basalspiegel werden im nüchternen Zustand abgesondert, jedoch steigen die Spiegel als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme schnell und vorübergehend an; Zu den Sekretagogen gehören die wichtigsten Makronährstoffe, insbesondere Glukose. Endogenes GLP-1 hat nach schnellem Abbau durch das Enzym DPP-4 eine kurze Halbwertszeit von nur 1 - 2 Minuten [15].

GLP-1-Rezeptoren sind im ganzen Körper weit verbreitet, einschließlich in Bauchspeicheldrüse, Magenschleimhaut, Darm, Gehirn und Herz. Die weite Verbreitung von GLP-1-Rezeptoren unterstützt eine Vielfalt pleiotroper Wirkungen. Abgesehen von der direkten Wirkung auf die Appetitregulierung betraf die am häufigsten untersuchte Wirkung von GLP-1 die Homöostase des Glukosespiegels. Es ist bekannt, dass GLP-1 die Insulinsekretion in einem glukoseabhängigen Zustand stimuliert (wodurch das Risiko einer Hypoglykämie begrenzt wird) sowie die Glukose-stimulierte Insulingen-Transkription und -Biosynthese fördert [14]. Es kann auch trophische Wirkungen auf Betazellen der Bauchspeicheldrüse haben. Angesichts dieser glukoseabhängigen Wirkungen wurden GLP-1-Therapien als Behandlungsstrategien bei der Behandlung von T2DM entwickelt. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von nativem GLP-1 haben sich Therapien darauf konzentriert, die Wirkung von DPP-4 zu hemmen und somit die natürlich vorkommenden Spiegel der Inkretinhormone zu erhöhen, oder durch die intravenöse Verabreichung von GLP-1-Analoga, die dagegen resistent sind Aktion von DPP-4. Im Gegensatz zu DPP-4-Inhibitoren können GLP-1-Analoga auf supraphysiologischen Niveaus verabreicht werden und führen so zu einer tiefgreifenderen Rezeptoraktivierung und biologischen Wirkungen. Dies gilt insbesondere in Bezug auf die Gewichtsabnahme, wo gezeigt wurde, dass GLP-1-Analoga direkt eine erhebliche Gewichtsabnahme mit größerer Wirkung bewirken, die bei einem höheren Maß an Fettleibigkeit beobachtet wird. Im Gegensatz dazu erscheinen DPP-4-Inhibitoren gewichtsneutral.

Sowohl DPP-4-Hemmer, wie Sitagliptin, Vildagliptin und Linagliptin, als auch GLP-1, wie Liraglutid und Exenatide, sind im Vereinigten Königreich zur Behandlung von T2DM zugelassen.

Liraglutid ist die jüngste zugelassene GLP-1-Analogtherapie und hat die größten Aussichten in Bezug auf glykämische Wirksamkeit und Gewichtsverlust. Die LEAD-Studien (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) haben gezeigt, dass bei Anwendung in Kombination mit einem oder mehreren OADs Dosen von 1,2 oder 1,8 mg Liraglutid täglich den HbA1c signifikant senken (mittlere HbA1c-Abnahme: 1,0-1,5 %). [16-22]. Klinisch bedeutsame Abnahmen der Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) und der postprandialen Plasmaglukose (PPG)-Spiegel wurden auch nach der Behandlung mit Liraglutid gut dokumentiert (mittlere Abnahme der FPG: -1,6 bis 2,2 mmol/l und 1,55 bis 2,4 mmol/l bei 1,2 und 1,8 mg). Liraglutid [16-23]; mittlere PPG-Abnahme: 2,3-2,6 bzw. 1,81-2,7 mmol/l mit 1,2 bzw. 1,8 mg Liraglutid [16-19]). Liraglutide hat auch nachweislich überlegene Wirkungen auf die glykämische Kontrolle im Vergleich zu anderen zugelassenen GLP-1-Analoga und DPP-4-Inhibitoren [20,21].

Neben einer verbesserten glykämischen Kontrolle ist Liraglutid auch wirksam bei der Einleitung von Gewichtsverlust und der Senkung des Blutdrucks. Bei beiden Dosierungen von Liraglutide (-1,0 bis -2,9 kg bei 1,2 mg; -1,8 bis -3,4 kg bei 1,8 mg) war eine mittlere Körpergewichtsreduktion von mindestens 1 kg erkennbar [17-21]. Stärkere Abnahmen des Körpergewichts zeigten Patienten mit einer höheren Adipositas [23]. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Liraglutide bei einer Tagesdosis von 2,4 mg oder mehr eine größere Wirkung auf das Körpergewicht hat als Orlistat [24]. Es wurde auch über mittlere Senkungen des systolischen Blutdrucks von bis zu 6 mmHg berichtet [22].

GLP-1 ANALOGE THERAPIE BLUTDRUCK UND HERZFREQUENZ

Eine beobachtete Senkung des systolischen Blutdrucks von bis zu 6 mmHg mit Liraglutid würde voraussichtlich zu einer 15- bis 25-prozentigen Verringerung der kardiovaskulären Ereignisrate führen, unabhängig von einer blutzuckersenkenden Wirkung [25]. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass ein GLP-1-Rezeptor-unabhängiger Stickstoffmonoxid-vermittelter vasodilatatorischer Weg dafür verantwortlich ist, und für andere potenziell vorteilhafte kardiovaskuläre Wirkungen auf die Endothelfunktion, die renale Natriumausscheidung und PAI-1 (Plasminogen-Aktivator-Inhibitor). Die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors kann auch eine sympathische autonome Aktivität induzieren, die die Myozyten-Glukoseaufnahme stimuliert und eine positive chronotrope und inotrope Reaktion hervorruft. Obwohl neuere Übersichten darauf hindeuten, dass diese pleiotropen Wirkungen keine nachteiligen Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ereignisse haben, ist die klinische Bedeutung einer leichten Erhöhung der Ruheherzfrequenz bei dieser Behandlung derzeit unklar [26,27]. Liraglutid ist jetzt für den Einsatz in Europa, Kanada, Japan, Mexiko und den USA zugelassen.

GLP-1 ANALOGE THERAPIE UND HERZFUNKTION

Aus den Glucose- und gewichtssenkenden Eigenschaften der GLP-1-Analogtherapie ergeben sich eindeutig erhebliche klinische Vorteile. Neue experimentelle Beweise deuten jedoch darauf hin, dass die GLP-1-Therapie spezifische kardioprotektive Wirkungen hat, die unabhängig vom Glukosestoffwechsel des gesamten Körpers sind. Neben Verbesserungen der Endothelfunktion hat sich insbesondere gezeigt, dass die GLP-1-Behandlung direkte Auswirkungen auf die Herzfunktion und -struktur hat. Zum Beispiel haben Ratten- und Hundemodelle von Herzinsuffizienz/Kardiomyopathie gezeigt, dass die GLP-1-Verabreichung mit einer verbesserten Herzleistung, einem verringerten linksventrikulären enddiastolischen Volumen und einer verringerten Myozytenapoptose verbunden ist [für neuere Übersichten siehe 28,29]. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Mäuse, denen der GLP-1-Rezeptor fehlt, eine LV-diastolische Dysfunktion, eine stärkere LV-Wandverdickung und eine beeinträchtigte LV-Kontraktionsfunktion aufweisen [30]. Obwohl begrenzt, haben Humanstudien einen Zusammenhang zwischen der GLP-1-Behandlung und der Herzfunktion und -struktur bestätigt. Zum Beispiel verbesserten 12 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz nach 5 Wochen GLP-1-Therapie ihre LV-Funktion sowie ihre körperliche Leistungsfähigkeit [31]. In ähnlicher Weise war eine 72-stündige GLP-1-Infusion mit einer verbesserten LV-Ejektionsfraktion bei Überlebenden eines akuten Myokardinfarkts verbunden [32] und Exenatide, das während einer perkutanen Koronarintervention verabreicht wurde, reduzierte Reperfusionsschäden und Infarktgröße [33]. Obwohl vielversprechend, sind diese Studien durch ihre kleinen Stichproben und die nicht randomisierte Methodik begrenzt. Allerdings wurden kürzlich mehrere randomisierte Studien veröffentlicht. In einer Studie wurden 20 Patienten nach einer perkutanen Koronarintervention randomisiert einer GLP-1- oder Kochsalzinfusion zugeteilt; Es wurde festgestellt, dass GLP-1 die LV-Dysfunktion verbessert [34]. Eine weitere randomisierte Crossover-Studie zeigte, dass die GLP-1-Therapie die LV-Funktion bei 14 Patienten mit koronarer Herzkrankheit verbesserte [35].

Während die oben genannten Ergebnisse sehr vielversprechend sind, fehlen Daten zur Wirksamkeit der GLP-1-Therapie bei der Verbesserung der Herzfunktion in Hochrisikopopulationen ohne offenkundige kardiovaskuläre Erkrankung. Diese Einschränkung ist besonders relevant für junge Menschen mit T2DM, die wahrscheinlich extrem fettleibig sind und eine subklinische diastolische Dysfunktion aufweisen. Daher ist Forschung erforderlich, um zu untersuchen, inwieweit die GLP-1-Therapie die frühen Stadien der Herzfunktionsstörung verbessern kann.

Ziel dieser Studie ist es festzustellen, ob Liraglutide, ein GLP-1-Analogon, bei jüngeren Erwachsenen mit T2DM zu einer verbesserten LV-diastolischen Funktion im Vergleich zum klinisch relevanten aktiven Vergleichspräparat Sitagliptin, einem DPP-4-Inhibitor, führt.