1 型糖尿病における運動 (ExT1DM)

1.1. 1型糖尿病の病態生理学

1 型糖尿病 (T1DM) は、インスリン欠乏と対抗調節ホルモンであるグルカゴンの放出不全を伴う代謝性疾患です。 T1DM の発症では、インスリンに対する自己抗体 (IAA)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ抗体 (GADA)、膵島抗原 2 (IA-2A) および亜鉛トランスポーター 8 (ZnT8A) を検出できます。 内因によって生成されるインスリンが存在しない場合、転座性グルコーストランスポーター (GLUT) は活性化できません (肝臓、膵臓、腎臓、小腸のβ細胞におけるインスリン非感受性の GLUT-2、および筋肉収縮中の GLUT-4 を除く) (Jensen & Richter 2012) 。 GLUT は細胞表面に移動し、グルコース-6-ホスファターゼ (G-6-P) による代謝またはグリコーゲン貯蔵のためにグルコースを細胞に移入します。 そのため、T1DM 患者では、強化インスリン療法またはインスリン ポンプ療法によって外因性インスリンを注射する必要があります。 この外因性インスリンはインスリン受容体にドッキングし、インスリン受容体基質（IRS）がホスファチジルイノシチド-3 キナーゼ（PI-3 キナーゼ）上の G タンパク質（グアニンヌクレオチド結合タンパク質）と反応して、GLUT を活性化します。 さらに、インスリンがないと、グリコーゲン合成、グリコーゲン分解、糖新生および解糖中の炭水化物代謝が不十分になります。

インスリン放出の機能不全に応じて、グルカゴンの逆調節反応も失敗します。 Ｔ１ＤＭでは、低血糖の間にインスリン放出の減少はなく、したがってα細胞グルカゴン分泌の増加はない。 したがって、T1DM では、低血糖を回避する内因性の機会が少なくなります。

1.2. スポーツにおける1型糖尿病の生理学

T1DM および非 1 型糖尿病 (nT1DM) では、身体活動中および運動後にグルコース利用が増加することがすでに知られています。 運動中、血漿中のグルコース分解速度は、家族の創設メンバーであるカルシウム（Ca2+）、アデノシン三リン酸（ATP）代謝回転、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の増加によって引き起こされる骨格筋収縮を介して、GLUT-4の移行が促進されることによって増加します。 180～200個のアミノ酸を共有するタンパク質（TBC1D1/4）、内皮一酸化窒素シンターゼ（eNOS）、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（p38 MAPK）、およびスクロース非発酵AMPK関連キナーゼ（SNARK）。

nT1DM では内因性インスリン、T1DM では外因性インスリンの代わりに、運動中に筋収縮により GLUT-4 が活性化され、その結果グルコース消費量が増加します。 健常者のT1DM患者とは対照的に、内因性インスリン分泌は、運動のモード、強度、持続時間に応じて運動中に減少します。 したがって、T1DMではGLUT-4が2倍に増加し、運動中に低血糖のリスクが高くなります。

さらに、低血糖のリスクは運動後にも存在します。 いくつかの研究では、一度の運動でインスリン感受性が数時間にわたって増加し、インスリン投与が困難になることが多いことが示されています。

1.3. 1型糖尿病における運動前の炭水化物摂取とインスリン注射の適応

これらの生理学的側面に基づいて、ガイドラインでは運動中および運動後の低血糖のリスクを軽減する方法が説明されています。 ただし、これらの推奨事項は通常、非常に一般的であり、具体的ではありません。 いくつかの研究は、運動前の定期的なインスリン投与が上記のメカニズムにより低血糖を引き起こすことを示しています。 したがって、T1DM患者は、運動の前後に炭水化物の摂取量を増やすか、インスリン注射量を減らす必要があります。運動のモードは影響因子であり、運動中、特に運動後の血糖値に影響を与えます。 いくつかの研究では、高強度の断続的な運動は、一定の負荷の運動よりも血糖値の低下が低いことが実証されています。しかし、さまざまな運動強度や運動方法に関連して、どの量までインスリンを減らすか、または炭水化物摂取量を増やすべきかというガイドラインは不足しています。

2. パイロット研究

目的: I 型糖尿病患者がスポーツや運動を行うには、低血糖を避けるためにインスリンの投与量を減らすか、炭水化物の摂取量を増やす必要があります。 さまざまな運動強度やモードに関連して、インスリンを減らしたり、炭水化物の摂取量を増やしたりする方法に関するガイドラインが不足しています。 本研究の目的は、標準化された運動前血糖値およびインスリン療法を適用した場合の、血糖濃度と作業負荷の強度および持続時間との関係を調査することであった。 仮説として、エネルギー消費と強度に依存した血糖濃度の減少が予想され、これが臨界時間を計算する機会を提供します。

研究デザインと方法: I 型糖尿病の訓練を受けた男性被験者 1 名 (年齢: 25 歳、体重: 72 kg、身長: 1.8 m、最大酸素摂取量 (VO2max): 55.4 ml.kg-1.min-1、 インスリン: ノボラピッド/レベミル; C-ペプチド陽性、HbA1c 48 mmol.mol-1) 最後のインスリン/炭水化物補給の 4 時間後に、短時間インスリンを 40% に減らして、最大増分サイクルエルゴメーター運動テスト (40 W 開始、20 W.min-1 増分) を実施して、最初の (LTP1) とコンピューターベースの線形回帰ブレークポイント分析による第 2 乳酸転換点 (LTP2)。 LTP1 と LTP2 により、エネルギー供給の 3 段階を検出して分離できます。 LTP1 は、ベースラインを超える血中乳酸濃度の最初の増加として特徴付けられます。 LTP2 は、LTP1 と Pmax の間の 2 番目の急激な乳酸の増加として検出されます。これは、乳酸を定常状態に保つための最も高い一定の作業負荷を定義します。 4 回の定負荷エルゴメーター運動テスト (30 分) を、LTP1 および LTP2 の上下 5% Pmax で実行し、短時間のインスリン用量を LTP1 上下の 5% Pmax で 25%、LTP2 未満の 5% Pmax で 50% 減少させました。文献によると、LTP2 を超える 5% Pmax で 75%。 心拍数とガス交換変数は継続的に測定され、血中乳酸濃度 (La) と血糖濃度は安静時、各作業負荷ステップの終了時、定負荷エルゴメーター運動の 5 分ごと、および 3 分間と 6 分間の運動中に測定されました。アクティブおよびパッシブ回復。

結果: 血糖値の直線的な低下がすべての検査で見つかりました。 5% < LTP1 では、グルコースは 191 mg/dl から 149 mg/dl に減少し、5% > LTP1 では 131 md/dl から 96 mg/dl に、5% < LTP2 では 169 mg/dl から 91 mg/dl に減少し、5% > LTP2 が 187 mg/dl から 144 mg/dl に上昇（LTP2 を超える作業負荷アシドーシスのため早期中止）。 血中グルコース濃度の低下は、他の炭水化物の供給なしで、ベースライン値の残りの 50% までの線形補間によって計算されました。 タイムクリティカル: 5 % < LTP1 - 77 分。 5 % > LTP1 - 31 分; 5% < LTP2 - 31 分; 5% > LTP2 - 29 分

結論: 結果は、作業負荷の強度と持続時間に関連してグルコース濃度が直線的に減少することを示しています。 私たちは、I 型糖尿病患者におけるスポーツや運動中の低血糖を回避するために、特定のグルコース閾値の臨界時間を計算できる可能性があることを示唆しています。

3. 研究の目的と仮説

T1DM 患者は運動前にインスリンと炭水化物の摂取量を調整する必要があることはわかっていますが、具体的な個人の摂取量はわかりません。 したがって、我々はパイロット研究で、標準化された強度に対して（基礎インスリンを一定に使用しながら）インスリン注射量を適応させる方法と、インスリン療法を受けているT1DM患者の血糖値がスポーツ中に低血糖に陥る臨界時間を計算する方法をモデルで示した。そして運動する。 次に、超長時間作用型基礎インスリン (ノボ ノルディスク) を使用しながら、被験者グループと追加のホルモン マーカーを使用してこれらのデータを検証する必要があります。

本研究の目的は、さまざまなモード、強度、持続時間、エネルギー消費量、および対抗調節ホルモンに応じて、標準化されたサイクルエルゴメーター運動中の、運動前の標準化されたインスリンレジメンによって臨界時間を計算することです。 仮説として、運動の強度、継続時間、エネルギー消費に関して標準化された運動前の標準化されたインスリン療法に依存して、サイクルエルゴメーター運動中に低血糖は起こらず、運動後は低血糖は起こらないと予想されます。

結果が仮説を裏付けるのであれば、この研究は、運動中および運動後の低血糖を起こさずに、規定の運動前のインスリン投与量を個別に調整する方法について、T1DM患者に対する最初の推奨事項となる可能性がある。

4. 方法

4.1.一般的な研究デザイン

このプロジェクトは概念実証研究です。 グラーツ医科大学（内分泌代謝部門）による採用後、最初のスクリーニング訪問時に包含基準と除外基準の管理が行われ、被験者は署名されたインフォームドコンセントを提出します。 試験前に、超長時間作用型基礎インスリン（ノボ ノルディスク）の４週間の適応が行われます。 各被験者は、最大増分サイクルエルゴメーター運動テストを実行して、一定の負荷と断続的な運動テストを処方するための運動マーカーを決定します。 4 つの一定負荷と 3 つの断続的なエルゴメーター運動テスト (30 分) を、LTP1 および LTP2 を上下に 5% Pmax で実行し、短時間のインスリン投与量 (朝食 - 各テストの 4 時間前) を 5% Pmax で 25% 減らします。 LTP1 未満では、LTP1 を超える 5% Pmax で 50%、LTP2 を超えると 5% Pmax で 75% となります。 検査の24時間前に、被験者には少なくとも48時間連続グルコースモニタリングシステム（CGMS）が装着されます。 LTP2 を超える 5% Pmax では、断続的なエルゴメーター運動テストは行われません。 検査前と同様のボーラスインスリンの減少は、検査の15分後に行われます。

4.2.被験者募集

包含基準:

• 被験者は、治験関連の活動を行う前に、署名と日付を記入したインフォームドコンセントを提出しなければなりません。 治験関連の活動とは、被験者の通常の管理中には実行されないあらゆる手順です。
• 1型糖尿病の罹患期間が12か月以上の男性被験者
• 年齢 18 歳以上 35 歳以下 (両方を含む)
• HbA1c ≤ 64 mmol/mol
• 空腹時 C ペプチド (≤ 0.3 nmol/l)
• 強化インスリン療法またはインスリンポンプ療法による治療
• 糖尿病による長期合併症がない
• その他の身体的および/または精神的疾患がないこと

除外基準:

• このトライアルへの以前の参加
• 治験の結果を混乱させる可能性があると治験責任医師が判断した病気の病歴
• 試験結果の解釈を妨げる可能性がある薬剤、またはインスリン作用、ブドウ糖利用、または低血糖からの回復に臨床的に関連する干渉を引き起こすことが知られている薬剤の使用。
• 調査者が判断した現在のアルコールまたは乱用物質への依存症
• 治験製品または関連製品に対する既知のアレルギーまたはアレルギーの疑いがある
• 研究者が治験への参加やデータの評価を妨げると感じるあらゆる状態

試験日に含まれる基準:

• 検査の48時間前に低血糖がないこと
• 検査の24時間前には禁酒

試験日の除外基準：

• 試験当日および/または試験前に病気になった場合
• 検査直前の低血糖値（< 80 mg/dl）
• 欠陥CGMS
• 誤ったボーラスインスリン注射の時間（検査の4時間前）
• 精神的無能力、意欲のなさ、または言語の壁により適切な理解や協力が妨げられている
• 誤った量のインスリンボーラス注射（検査前の最後）

4.3.スクリーニング訪問

被験者には、昇順に被験者番号が与えられます。 以下が評価され、症例報告書 (CRF) に記録されます。

• 被験者は研究デザインについて知らされ、インフォームドコンセントを得る
• 包含基準と除外基準の評価
• 人口動態
• 薬物、アルコール、喫煙習慣の乱用
• 糖尿病の診断
• 身体測定: 身長 (m)、体重 (kg)、BMI (BMI)
• 1日総投与量（TDD）の決定（糖尿病日記による。 4.4. 超長時間作用型基礎インスリン（ノボ ノルディスク）の適応 インスリンは、1 日 1 回、毎日同じ時間に皮下投与することが示されています。 T1DM では、食事時間の要件をカバーするために超持効性基礎インスリン (ノボ ノルディスク) をボーラス インスリンと組み合わせる必要があるため、ボーラス インスリン量の調整は行われません。 超長時間作用型基礎インスリン（ノボ ノルディスク）のインスリンの投与量は、インスリンの TDD の 70% を開始用量として、3 日ごとに個別に調整されます。

4.5. 炭水化物係数と補正係数の計算

血糖値を上昇させる炭水化物交換の量を決定するには、炭水化物係数 (CarbF) とグルコース補正係数 (CorrF) を計算します。

炭水化物係数は、1 単位のインスリンが何グラムの炭水化物をカバーするかを示し、補正係数は、1 単位のインスリンあたりグルコース濃度がどの程度低下するかを測定します。

4.6. CGMSのインストールと炭水化物サプリメントの編集

被験者は運動テストの24時間前にCGMSを装着されます。 低血糖アラーム機能は、ベースライン (70 mg/dl) を下回る低血糖を回避するために 80 mg/dl に設定されます。 標準的なグルコース測定は、CGMS を校正するための通常の方法で行われます。 また、炭水化物サプリメント（フォーティメル コンプリート）は、各検査ごとに個別に計算された標準化された朝食に配布されます。

4.7. 最大増分サイクルエルゴメーター運動テスト

短時間インスリンを 40% に減らし、一定の基礎インスリン (計算された炭水化物摂取量と CarbF および CorrF のインスリン注射用量) による最後のインスリン/炭水化物補給の 4 時間後、被験者は最大増分サイクル エルゴメーター運動を実行します。試験（40 W 開始、20 W.min-1 増分）により、最初の乳酸転換点（LTP1）と 2 番目の乳酸転換点（LTP2）を決定します。 LTP1 と LTP2 により、エネルギー供給の 3 段階を検出して分離できます。 LTP1 は、ベースラインを超える血中乳酸濃度の最初の増加として特徴付けられます。 LTP2 は、LTP1 と Pmax の間の 2 番目の急激な乳酸の増加として検出されます。これは、乳酸を定常状態に保つための最も高い一定の作業負荷を定義します。 心拍数とガス交換変数は継続的に測定され、血中乳酸濃度と血中グルコース濃度は、各作業負荷ステップの終了時の安静時、定負荷エルゴメーター運動では 5 分ごと、および活動的および運動の 3 分と 6 分中に測定されます。パッシブ回復。 私たちは、一般的な活動を表すエネルギー供給の定義された段階に関連する一定負荷テストと高強度断続的運動テストの強度を選択することにしました。 5% < LTP1 は、低強度での毎日の活動に似ています。 5% > LTP1 は、低強度から中強度の早歩きに似ています。 5% < LTP2 は、最大乳酸定常状態を下回る中強度から高強度の活動またはスポーツに相当します。 5% > LTP2 は高強度のアクティビティであり、乳酸塩の定常状態はありません。 スポーツ ゲームをシミュレートするために、この種の身体活動に非常によく似た、高強度の断続的な運動テストを行うことにしました。

4.8.定荷重試験

すべての定負荷テストでは、心拍数とガス交換変数が継続的に測定され、血中乳酸濃度と血糖濃度は安静時、各作業負荷ステップの終了時、定負荷エルゴメーター運動では 5 分ごと、および 3 分間測定されます。 6 分間のアクティブおよびパッシブ回復。 ガス交換変数は、エネルギー消費とグルコースおよび脂肪代謝の分布 (グルコースおよび脂肪 g/分) を計算するために処理されます。 さらに、運動の開始時、中間時、終了時に静脈が採取され、アドレナリン、ノルアドレナリン、コルチゾール、グルカゴン、ソマトロピンが測定されます。 10 分ごとに指先の血液サンプルから追加で血糖値を測定し、実際の血糖値を測定して、運動中に低血糖を提供し、CGMS を校正します。 テスト後は、運動後の低血糖を避けるために、指先での測定でもグルコース濃度を 1 時間ごとに 4 回自律的に測定します。

定負荷エルゴメーター運動テストは、短時間インスリンの標準化された減量と一定の基礎インスリン（計算された炭水化物摂取量とCarbF および CorrF のインスリン注射の用量）。

4.9. 高強度の断続的な運動テスト

すべての高強度間欠運動テストでは、心拍数とガス交換変数が継続的に測定され、血中乳酸濃度と血糖濃度は安静時、各作業負荷ステップの終了時、定負荷エルゴメーター運動では 5 分ごとに測定されます。 3 分間と 6 分間のアクティブおよびパッシブ回復中。 ガス交換変数は、エネルギー消費とグルコースおよび脂肪代謝の分布 (グルコースおよび脂肪 g/分) を計算するために処理されます。 さらに、運動の開始時、中間時、終了時に、アドレナリン、ノルアドレナリン、コルチゾール、グルカゴン、およびソマトロピンが静脈血サンプルから測定されます。 10 分ごとに、指先の血液サンプルから追加で血糖値を測定し、実際の血糖値を測定して、運動中に低血糖を提供し、CGMS を校正します。 テスト後は、運動後の低血糖を避けるために、グルコース濃度が 1 時間ごとに 4 回自動的に測定されます。

高断続運動試験は、短時間インスリンと一定の基礎インスリン（計算された炭水化物摂取量とインスリンの用量）の標準化された減量を伴って、LTP1 上下の 5% Pmax で 30 分間、および LTP2 未満の 5% Pmax で 30 分間実行されます。 CarbF と CorrF の注入）。 高断続運動テストは、定負荷運動テストと同様に、次の式で計算できる同じ平均作業負荷で実行されます。

間隔は 20 秒から Pmax に設定され、LTP1 の 80 % パワーでのアクティブ回復が散在し、回復時間が計算されます。

4.9.1. 測定 人体計測データと TDD

スクリーニング訪問時に、身長 (m)、体重 (kg)、肥満指数 (BMI)、TDD (U) などの身体測定値を決定します。

4.9.2. 血糖、ガス交換、心拍数変数、乳酸塩

すべての検査において、耳たぶからの血液サンプルから血糖と乳酸が測定され、心拍数とガス交換変数が継続的に測定されます。 血中乳酸濃度と血中グルコース濃度は、安静時、各作業負荷ステップの終了時、定負荷エルゴメーター運動の 5 分ごと、および能動的および受動的回復の 3 分および 6 分中に測定されます。 乳酸濃度とグルコース濃度は、システム EKFDiagnostic (GER) によって測定されます。 心拍数は、12 誘導 ECG (ZAN、AUT) および Polar (Polar Electro、FIN) によって測定されます。 ガス交換変数は、オープン スパイロエルゴメトリー システム (ZAN、AUT) によって決定されます。 LTP1 と LTP2 は、コンピューターベースの線形回帰ブレークポイント分析 Pro Sport (AUT) によって評価されます。 追加の指先血糖測定は、被験者自身の血糖測定装置によって実行されます。

4.9.3. 持続グルコースモニタリングシステム (CGMS)

CGMS センサーは、48 時間の各テストの 24 時間前に皮下組織 (体位側腹部) に挿入され、運動前、運動中、運動後に恒久的な血糖値を記録し、低血糖のリスクを最小限に抑えます。 血糖値の測定値は、センサーに接続されているモニターのメモリに保存されます。 グルコース データは 4.9.4 に基づいてコンピューターで処理されます。 ホルモン

アドレナリン、ノルアドレナリン、コルチゾール、グルカゴンおよびソマトロピンは、各運動テストの開始時、中間時、および終了時に肘静脈から採取した静脈血サンプルから測定されます。 アドレナリンとノルアドレナリンは米国 DRGDiagnostics によって定量され、グルカゴンは米国 ICNDiagnostics によって定量されます。 ソマトロピンは CLIASiemens Healthcare Diagnostics, USA を使用して測定され、コルチゾールは CENTAUR Siemens Healthcare Diagnostics, USA によって測定されます。

5. 統計

反復測定 ANOVA 設計 (反復数 = 4) は、パイロット データに基づいて中間効果サイズ 0.5、アルファ誤差 0.05 で事前に計算されました。 繰り返し間の相関は 0.5 に等しいと仮定されました。 サンプルサイズが 6 人の患者の場合、達成検出力 (ベータ 1) は 0.95 より大きいため、高リスク研究に適しています。 ドロップアウトの場合に備えて、7人の被験者で研究を行うことにしました。

結果は、対応のあるまたは対応のない t 検定、ウィルコクソンの順位合計による反復測定の分散分析 (ANOVA) によって評価されます。 対応するデータのテスト、または該当する場合はランクに関する ANOVA によるフリードマンの反復測定 (GraphPad Prism ソフトウェア バージョン 4.0、米国)。