Esercizio nel diabete mellito di tipo 1 (ExT1DM)

1.1. Fisiopatologia del diabete mellito di tipo 1

Il diabete mellito di tipo 1 (T1DM) è una malattia metabolica con carenza di insulina e rilascio disfunzionale dell'ormone controregolatore glucagone. Nella patogenesi del T1DM possono essere rilevati autoanticorpi anti-insulina (IAA), anticorpo antidecarbossilasi dell'acido glutammico (GADA), antigene isolotto-2 (IA-2A) e trasportatore di zinco 8 (ZnT8A). In assenza di insulina prodotta dall'endogeno, i trasportatori del glucosio di traslocazione (GLUT) non possono essere attivati ​​(ad eccezione del GLUT-2 insensibile all'insulina nel fegato, nelle cellule β del pancreas, dei reni e dell'intestino tenue e del GLUT-4 durante la contrazione muscolare) (Jensen & Richter 2012) . Il GLUT si trasloca sulla superficie cellulare e importa il glucosio nella cellula per il metabolismo o la conservazione del glicogeno da parte della glucosio-6-fosfatasi (G-6-P). Per questo motivo nei pazienti con T1DM l'insulina esogena deve essere iniettata mediante terapia insulinica intensificata o terapia con microinfusore. Questa insulina esogena si aggancia al recettore dell'insulina, il substrato del recettore dell'insulina (IRS) reagisce con le proteine ​​G (proteine ​​leganti il ​​nucleotide della guanina) sulla fosfatidilinositide-3 chinasi (PI-3 chinasi) e attiva il GLUT. Inoltre senza insulina c'è un metabolismo dei carboidrati carente mentre la sintesi del glicogeno, la glicogenolisi, la gluconeogenesi e la glicolisi.

A seconda del rilascio di insulina disfunzionale, c'è anche un fallimento nella reazione controregolatoria del glucagone. Nel T1DM non vi è alcuna diminuzione del rilascio di insulina durante l'ipoglicemia e quindi nessun aumento della secrezione di glucagone delle cellule α. Quindi nel T1DM ci sono meno opportunità endogene per evitare l'ipoglicemia.

1.2. Fisiologia del diabete mellito di tipo 1 nello sport

È già noto che nel T1DM e nel diabete mellito non di tipo 1 (nT1DM) durante e dopo l'attività fisica aumenta l'utilizzo del glucosio. Durante l'esercizio il tasso di degradazione del glucosio nel plasma sanguigno aumenta grazie a una migliore traslocazione del GLUT-4 attraverso le contrazioni dei muscoli scheletrici causate da un aumento del ricambio di calcio (Ca2+), adenosina trifosfato (ATP), protein chinasi attivata da AMP (AMPK), membro fondatore di una famiglia di proteine ​​che condividono un amminoacido da 180 a 200 (TBC1D1/4), ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS), protein chinasi p38 attivate dal mitogeno (p38 MAPK) e chinasi correlata all'AMPK non fermentante il saccarosio (SNARK).

Al posto dell'insulina endogena nel nT1DM e dell'insulina esogena nel T1DM, le contrazioni muscolari attivano il GLUT-4 durante l'esercizio e di conseguenza aumenta il consumo di glucosio. A differenza dei pazienti con T1DM, nei soggetti sani la secrezione endogena di insulina diminuisce durante l'esercizio in base alla modalità, all'intensità e alla durata. Pertanto nel T1DM c'è un duplice aumento di GLUT-4 e un alto rischio di ipoglicemia durante l'esercizio.

Inoltre il rischio di ipoglicemia esiste anche dopo l'esercizio. Diversi studi hanno dimostrato che un periodo di esercizio aumenta la sensibilità all'insulina per ore, il che spesso causa difficoltà nel regime insulinico.

1.3. Adattamento dell'assunzione di carboidrati e iniezione di insulina prima di un esercizio nel diabete mellito di tipo 1

Sulla base di questi aspetti fisiologici, le linee guida descrivono come ridurre il rischio di ipoglicemia durante e dopo l'esercizio. Tuttavia, queste raccomandazioni sono generalmente molto generiche e non specifiche. Diversi studi hanno dimostrato che la regolare dose di insulina prima di un esercizio porta all'ipoglicemia a causa dei meccanismi sopra menzionati. Pertanto i pazienti con T1DM devono aumentare l'assunzione di carboidrati e/o ridurre la dose di iniezione di insulina prima e dopo l'esercizio. Alcuni studi hanno dimostrato che gli esercizi intermittenti ad alta intensità portano a una minore diminuzione del livello di glucosio nel sangue rispetto all'esercizio a carico costante.

2. Studio pilota

Obiettivo: Per praticare sport ed esercizio fisico nei pazienti con diabete di tipo I è necessario ridurre la dose di insulina o aumentare l'assunzione di carboidrati per evitare l'ipoglicemia. C'è una mancanza nelle linee guida su come ridurre l'insulina o aumentare l'assunzione di carboidrati in relazione alle diverse intensità e modalità di esercizio. Lo scopo del presente studio era di indagare la relazione tra la concentrazione di glucosio nel sangue e l'intensità e la durata del carico di lavoro applicando un regime standardizzato di glicemia e insulina prima dell'esercizio. Come ipotesi ci aspettiamo un dispendio energetico e una diminuzione dipendente dall'intensità della concentrazione di glucosio nel sangue che offre l'opportunità di calcolare un tempo critico.

Disegno e metodi della ricerca: Un soggetto maschio allenato con diabete di tipo I (età: 25 anni; peso: 72 kg; altezza: 1,8 m; consumo massimo di ossigeno (VO2max): 55,4 ml.kg-1.min-1; insulina: NovoRapid/Levemir; C-peptide positivo, HbA1c 48 mmol.mol-1) eseguito 4 ore dopo l'ultimo supplemento di insulina/carboidrati, con una riduzione dell'insulina a breve termine al 40%, un test da sforzo con cicloergometro incrementale massimale (inizio 40 W; incrementi di 20 W.min-1) per determinare il primo (LTP1) e il secondo punto di rotazione del lattato (LTP2) mediante analisi del punto di rottura della regressione lineare basata su computer. Tre fasi di fornitura di energia possono essere rilevate e separate da LTP1 e LTP2. L'LTP1 è caratterizzato come il primo aumento della concentrazione di lattato nel sangue al di sopra del basale. L'LTP2 viene rilevato come il secondo brusco aumento del lattato tra LTP1 e Pmax che definisce il più alto carico di lavoro costante per dare ancora uno stato stazionario del lattato. Sono stati eseguiti quattro test da sforzo con ergometro a carico costante (30 min) al 5% di Pmax al di sotto e al di sopra di LTP1 e LTP2 con una riduzione delle dosi di insulina a breve termine del 25% al ​​5% di Pmax al di sotto e al di sopra di LTP1 e del 50% al 5% di Pmax al di sotto di LTP2 e 75% al ​​5% Pmax sopra LTP2 secondo la letteratura. Le variabili della frequenza cardiaca e dello scambio gassoso sono state determinate continuamente, la concentrazione di lattato nel sangue (La) e la concentrazione di glucosio nel sangue sono state determinate a riposo, alla fine di ogni fase del carico di lavoro, ogni 5 minuti nell'esercizio a carico costante sull'ergometro e durante 3 e 6 minuti di recupero attivo e passivo.

Risultati: in tutti i test è stata riscontrata una diminuzione lineare della glicemia. Al 5% < LTP1 il glucosio è diminuito da 191 mg/dl a 149 mg/dl, 5% > LTP1 da 131 md/dl a 96 mg/dl, 5% < LTP2 da 169 mg/dl a 91 mg/dl e 5% > LTP2 da 187 mg/dl a 144 mg/dl (interruzione anticipata per acidosi da carico di lavoro superiore a LTP2). Il calo delle concentrazioni di glucosio nel sangue è stato calcolato mediante un'interpolazione lineare al 50% rimanente del valore basale senza alcun altro apporto di carboidrati. tempo critico: 5 % < LTP1 - 77 min; 5 % > LTP1 - 31 min; 5% < LTP2 - 31 min; 5% > LTP2 - 29 min.

Conclusione: i risultati mostrano una riduzione lineare della concentrazione di glucosio in relazione all'intensità e alla durata del carico di lavoro. Suggeriamo che sia possibile calcolare un tempo critico per una certa soglia glicemica nei pazienti con diabete di tipo I per evitare l'ipoglicemia durante lo sport e l'esercizio.

3. Obiettivo e ipotesi dello studio

Sappiamo che i pazienti con T1DM devono adattare l'assunzione di insulina e carboidrati prima dell'esercizio, ma non conosciamo la quantità individuale specifica. Pertanto abbiamo mostrato nel nostro studio pilota un modello come adattare la dose di iniezione di insulina (con un uso costante di insulina basale) rispetto alle intensità standardizzate e come calcolare un tempo critico in cui il livello di glucosio nei pazienti con T1DM con terapia insulinica cadrebbe nell'ipoglicemia durante lo sport ed esercizio fisico. Ora dobbiamo verificare quei dati con un gruppo di soggetti e marcatori ormonali aggiuntivi durante l'utilizzo di un'insulina basale ad azione ultralunga (Novo Nordisk).

Lo scopo del presente studio è calcolare un tempo critico mediante un regime insulinico standardizzato prima dell'esercizio durante esercizi cicloergometrici standardizzati dipendenti da diverse modalità, intensità, durata e dispendio energetico, nonché da ormoni controregolatori. Come ipotesi non ci aspettiamo ipoglicemia durante gli esercizi al cicloergometro dipendenti da un regime insulinico standardizzato pre-esercizio in relazione all'intensità, alla durata e al dispendio energetico dell'esercizio e nessuna ipoglicemia post-esercizio.

Se i risultati confermano l'ipotesi, questo studio potrebbe essere la prima raccomandazione per i pazienti con T1DM su come adattare individualmente la dose di insulina prima di esercizi definiti senza ipoglicemia durante e dopo l'esercizio.

4. Metodi

4.1. Disegno generale dello studio

Questo progetto è una prova di studio concettuale. Dopo il reclutamento da parte dell'Università di Medicina di Graz (Divisione di Endocrinologia e Metabolismo), alla prima visita di screening verrà effettuato il controllo dei criteri di inclusione ed esclusione e i soggetti daranno il loro consenso informato firmato. Prima del test verrà eseguito un adattamento di 4 settimane dell'insulina basale ad azione ultralunga (Novo Nordisk). Ogni soggetto eseguirà un test di esercizio al cicloergometro incrementale massimale per determinare i marcatori di esercizio per prescrivere carico costante e test di esercizio intermittente. Verranno eseguiti quattro test di esercizio ergometrico a carico costante e tre intermittenti (30 min) al 5% di Pmax al di sotto e al di sopra di LTP1 e LTP2 con una riduzione delle dosi di insulina a breve termine (colazione-quattro ore prima di ogni test) del 25% al ​​5% di Pmax sotto LTP1 e 50% al 5% Pmax sopra LTP1 e 75% al ​​5% Pmax sotto e sopra LTP2. 24 ore prima del test i soggetti saranno dotati di un sistema di monitoraggio continuo del glucosio (CGMS) per almeno 48 ore. Al 5% di Pmax al di sopra di LTP2 non ci sarà alcun test da sforzo con ergometro intermittente. La stessa riduzione del bolo insulinico prima del test va eseguita 15 minuti dopo il test.

4.2. Reclutamento soggetti

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono dare il loro consenso informato firmato e datato prima di qualsiasi attività correlata allo studio. Le attività relative allo studio sono qualsiasi procedura che non sarebbe stata eseguita durante la normale gestione del soggetto
• Soggetti maschi con diabete di tipo 1 con durata ≥12 mesi
• Età da ≥ 18 a ≤ 35 anni, entrambi inclusi
• HbA1c ≤ 64 mmol/mol
• Peptide C a digiuno (≤ 0,3 nmol/l)
• Trattamento con terapia insulinica intensificata o terapia con microinfusore
• Nessuna complicanza diabetica a lungo termine
• Nessun'altra malattia fisica e/o mentale

Criteri di esclusione:

• Precedente partecipazione a questo processo
• Storia di qualsiasi malattia o malattia che, a parere dell'investigatore, potrebbe confondere i risultati del processo
• Uso di farmaci che possono interferire con l'interpretazione dei risultati della sperimentazione o che sono noti per causare un'interferenza clinicamente rilevante con l'azione dell'insulina, l'utilizzo del glucosio o il recupero dall'ipoglicemia
• Attuale dipendenza da alcol o sostanze di abuso come determinato dall'investigatore
• Allergia nota o sospetta ai prodotti in prova o ai prodotti correlati
• Qualsiasi condizione che lo sperimentatore ritenga possa interferire con la partecipazione allo studio o la valutazione dei dati

Criteri di inclusione del giorno del test:

• 48 ore prima del test nessuna ipoglicemia
• 24 ore prima del test senza alcol

Criteri di esclusione del giorno di test:

• Malattia durante e/o prima del giorno del test
• Basso livello di glucosio immediatamente prima del test (< 80 mg/dl)
• Difetto CGM
• Orario errato dell'iniezione di insulina in bolo (4 ore prima del test)
• Incapacità mentale, riluttanza o barriere linguistiche che precludono un'adeguata comprensione o cooperazione
• Quantità errata di iniezione di insulina in bolo (l'ultima prima del test)

4.3. Visita di screening

I soggetti riceveranno il numero di un soggetto in ordine crescente. Saranno valutati e registrati nella scheda case report (CRF):

• I soggetti vengono informati del disegno dello studio e daranno il consenso informato
• Valutazione dei criteri di inclusione ed esclusione
• Demografia
• Abuso di droghe, alcool e abitudine al fumo
• Diagnosi di diabete
• Misure corporee: altezza (m), peso (kg) e indice di massa corporea (BMI)
• Determinazione della dose giornaliera totale (TDD) (attraverso il diario del diabete. 4.4. Adattamento dell'insulina basale ad azione ultralunga (Novo Nordisk) L'insulina è indicata per essere somministrata una volta al giorno per via sottocutanea alla stessa ora ogni giorno. Nel T1DM l'insulina basale ad azione ultralunga (Novo Nordisk) deve essere combinata con l'insulina in bolo per coprire il fabbisogno dei pasti, quindi non ci sarà alcun adattamento nella quantità di insulina in bolo. Il dosaggio dell'insulina basale ad azione ultralunga (Novo Nordisk) verrà aggiustato individualmente ogni tre giorni, con un dosaggio iniziale del 70% del TDD di insulina.

4.5. Calcolo del fattore carboidrati e del fattore di correzione

Per determinare la quantità di scambi di carboidrati, che aumenta il livello di glucosio nel sangue, calcoleremo il fattore di carboidrati (CarbF) e i fattori di correzione del glucosio (CorrF).

Il fattore carboidrati indica quanti grammi di carboidrati ricoprono 1 unità di insulina e il fattore di correzione misura quanto scenderà la concentrazione di glucosio per 1 unità di insulina.

4.6. Installazione di CGMS e supplemento di carboidrati edizione

I soggetti saranno dotati del CGMS 24 ore prima del test da sforzo. Una funzione di allarme ipoglicemico sarà impostata a 80 mg/dl per evitare l'ipoglicemia al di sotto del basale (70 mg/dl). Le misurazioni standard del glucosio verranno eseguite in modo consueto per calibrare il CGMS. Verrà distribuito anche l'integratore di carboidrati (Fortimel completo) per la colazione standardizzata con la quantità individuale calcolata per ogni test.

4.7. Prova da sforzo massimale incrementale del cicloergometro

Quattro ore dopo l'ultimo supplemento di insulina/carboidrati con una riduzione dell'insulina a breve termine al 40% e insulina basale costante (quantità calcolata di assunzione di carboidrati e dose di insulina iniettata di CarbF e CorrF), i soggetti eseguiranno un esercizio al cicloergometro incrementale massimo test (inizio 40 W; incrementi di 20 W.min-1) per determinare il primo (LTP1) e il secondo punto di svolta del lattato (LTP2). Tre fasi di fornitura di energia possono essere rilevate e separate da LTP1 e LTP2. L'LTP1 è caratterizzato come il primo aumento della concentrazione di lattato nel sangue al di sopra del basale. L'LTP2 viene rilevato come il secondo brusco aumento del lattato tra LTP1 e Pmax che definisce il più alto carico di lavoro costante per dare ancora uno stato stazionario del lattato. Le variabili della frequenza cardiaca e dello scambio gassoso saranno determinate continuamente, la concentrazione di lattato nel sangue e la concentrazione di glucosio nel sangue saranno determinate a riposo alla fine di ogni fase del carico di lavoro, ogni 5 minuti in esercizio ergometrico a carico costante così come durante 3 e 6 minuti di esercizio attivo e recupero passivo. Abbiamo deciso di scegliere le intensità per i test di carico costante e per i test di esercizio intermittente ad alta intensità relativi a fasi definite di fornitura di energia che rappresentano attività comuni. 5% <LTP1 è come l'attività quotidiana a bassa intensità. 5% > LTP1 è come una camminata veloce a intensità da bassa a moderata. 5% < LTP2 equivale a attività o sport di intensità da moderata a elevata al di sotto dello stato stazionario massimo di lattato. 5% > LTP2 è un'attività ad alta intensità senza più stato stazionario del lattato. Per simulare i giochi sportivi abbiamo deciso di fare quei test di esercizio intermittente ad alta intensità, che sono molto simili a questo tipo di attività fisica.

4.8. Prova di carico costante

In tutti i test a carico costante le variabili di frequenza cardiaca e scambio gassoso saranno determinate continuamente, la concentrazione di lattato nel sangue e la concentrazione di glucosio nel sangue saranno determinate a riposo, alla fine di ogni fase del carico di lavoro, ogni 5 minuti in esercizio a carico costante sull'ergometro e durante 3 e 6 min di recupero attivo e passivo. Le variabili di scambio gassoso saranno elaborate per calcolare il dispendio energetico e la distribuzione del metabolismo del glucosio e dei grassi (glucosio e grassi g/min). Inoltre, all'inizio, a metà e alla fine dell'esercizio verranno prelevati venosi per determinare adrenalina, noradrenalina, cortisolo, glucagone e somatropina. Ogni 10 minuti la glicemia verrà misurata ulteriormente dai campioni di sangue prelevati dal polpastrello per determinare il livello effettivo di glicemia per fornire ipoglicemia durante gli esercizi e per calibrare il CGMS. Dopo i test la concentrazione di glucosio sarà misurata autonomamente quattro volte ogni ora intera per evitare l'ipoglicemia post esercizio anche con misurazioni della punta delle dita.

I test degli esercizi con ergometro a carico costante saranno eseguiti per 30 minuti al 5% di Pmax al di sotto e al di sopra di LTP1 e per 30 minuti al 5% di Pmax al di sotto e al di sopra di LTP2 con una riduzione standardizzata dell'insulina a breve termine e dell'insulina basale costante (quantità calcolata di assunzione di carboidrati e dose di iniezione di insulina di CarbF e CorrF).

4.9. Test di esercizio intermittente ad alta intensità

In tutti i test di esercizio intermittente ad alta intensità le variabili della frequenza cardiaca e dello scambio di gas saranno determinate continuamente, la concentrazione di lattato nel sangue e la concentrazione di glucosio nel sangue saranno determinate a riposo, alla fine di ogni fase del carico di lavoro, ogni 5 min in esercizio a carico costante sull'ergometro così come durante 3 e 6 minuti di recupero attivo e passivo. Le variabili di scambio gassoso saranno elaborate per calcolare il dispendio energetico e la distribuzione del metabolismo del glucosio e dei grassi (glucosio e grassi g/min). Inoltre all'inizio, a metà e alla fine dell'esercizio verranno dosate adrenalina, noradrenalina, cortisolo, glucagone e somatropina da campioni di sangue venoso. Ogni 10 minuti, la glicemia verrà misurata ulteriormente dai campioni di sangue prelevati dalla punta delle dita per determinare il livello effettivo di glicemia per fornire ipoglicemia durante gli esercizi e per calibrare il CGMS. Dopo i test la concentrazione di glucosio sarà misurata autonomamente quattro volte ogni ora intera per evitare l'ipoglicemia post esercizio.

I test di esercizio ad alta intensità intermittente verranno eseguiti per 30 minuti al 5% di Pmax al di sotto e al di sopra di LTP1 e per 30 minuti al 5% di Pmax al di sotto di LTP2 con una riduzione standardizzata dell'insulina a breve termine e dell'insulina basale costante (quantità calcolata di assunzione di carboidrati e dose di insulina iniezione di CarbF e CorrF). I test di esercizio ad alta intensità intermittente saranno eseguiti con lo stesso carico di lavoro medio come nei test di esercizio a carico costante che possono essere calcolati con la seguente equazione:

Gli intervalli saranno impostati a Pmax da 20 sec intervallati da recupero attivo all'80% della potenza di LTP1 mentre sarà calcolato il tempo di recupero.

Misure 4.9.1. Dati antropometrici e TDD

Alla visita di screening determineremo le misure del corpo: altezza (m), peso (kg) e indice di massa corporea (BMI) e TDD (U).

4.9.2. Glicemia, scambi gassosi, variabili della frequenza cardiaca e lattato

In tutti i test la glicemia e il lattato saranno misurati da campioni di sangue dal lobo dell'orecchio e le variabili di frequenza cardiaca e scambio gassoso saranno determinate continuamente. La concentrazione di lattato nel sangue e la concentrazione di glucosio nel sangue saranno determinate a riposo, alla fine di ogni fase del carico di lavoro, ogni 5 minuti nell'esercizio a carico costante sull'ergometro e durante 3 e 6 minuti di recupero attivo e passivo. La concentrazione di lattato e glucosio sarà determinata dal sistema EKFDiagnostic, GER). La frequenza cardiaca sarà determinata attraverso un ECG a 12 derivazioni (ZAN, AUT) e anche da Polar (Polar Electro, FIN). Le variabili di scambio gassoso saranno determinate da un sistema spiroergometrico aperto (ZAN, AUT). LTP1 e LTP2 saranno valutati mediante analisi del punto di interruzione della regressione lineare basata su computer Pro Sport (AUT). Ulteriori misurazioni del glucosio sulla punta delle dita verranno eseguite dal dispositivo di misurazione del glucosio del soggetto.

4.9.3. Sistema di monitoraggio continuo del glucosio (CGMS)

Il sensore CGMS verrà inserito nel tessuto sottocutaneo (regione addominale posturale-laterale) 24 ore prima di ogni test per 48 ore, per ottenere una registrazione permanente del glucosio prima, durante e dopo l'esercizio e per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia. Le letture della glicemia verranno memorizzate nella memoria del monitor, che è collegato al sensore. I dati sulla glicemia saranno elaborati su computer 4.9.4. Ormoni

Adrenalina, noradrenalina, cortisolo, glucagone e somatropina saranno determinati da campioni di sangue venoso prelevati da una vena cubitale all'inizio, a metà e alla fine di ogni prova da sforzo. L'adrenalina e la noradrenalina saranno quantificate da DRGDiagnostics, USA e il glucagone da ICNDiagnostics, USA. La somatropina sarà misurata utilizzando CLIASiemens Healthcare Diagnostics, USA e cortisolo da CENTAUR Siemens Healthcare Diagnostics, USA).

5. Statistiche

È stato calcolato a priori un disegno ANOVA a misure ripetute (numero di ripetizioni = 4) con una dimensione dell'effetto media di 0,5 e un errore alfa di 0,05 sulla base dei dati pilota. Si presumeva che le correlazioni tra le ripetizioni fossero pari a 0,5. Con un campione di 6 pazienti la potenza raggiunta (beta-1) è maggiore di 0,95 ed è quindi appropriata per uno studio ad alto rischio. In caso di abbandono abbiamo deciso di fare il nostro studio con 7 soggetti.

I risultati saranno valutati mediante analisi della varianza (ANOVA) per misure ripetute con il test t appaiato o spaiato, somma dei ranghi di Wilcoxon test per dati appaiati o misure ripetute di Friedman mediante ANOVA sui ranghi quando applicabile (GraphPad Prism Software versione 4.0, USA).