Exercício no Diabetes Mellitus Tipo 1 (ExT1DM)

1.1. Fisiopatologia do diabetes mellitus tipo 1

O diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) é uma doença metabólica com deficiência de insulina e liberação disfuncional do hormônio regulador glucagon. Na patogênese do T1DM podem ser detectados autoanticorpos contra a insulina (IAA), Anticorpo Glutamic Acid Decarboxylase (GADA), ilhota antígeno-2 (IA-2A) e transportador de zinco 8 (ZnT8A). Na ausência de insulina produzida endógena, os transportadores translocantes de glicose (GLUT) não podem ser ativados (exceto GLUT-2 insensível à insulina no fígado, células β do pâncreas, rins e intestino delgado e GLUT-4 durante a contração muscular) (Jensen & Richter 2012) . O GLUT se transloca para a superfície celular e importa glicose para dentro da célula para metabolismo ou armazenamento de glicogênio pela glicose-6-fosfatase (G-6-P). Por esse motivo, em pacientes com DM1, a insulina exógena deve ser injetada por terapia intensificada de insulina ou terapia com bomba de insulina. Essa insulina exógena se liga ao receptor de insulina, o substrato do receptor de insulina (IRS) reage com as proteínas G (proteínas de ligação ao nucleotídeo guanina) na fosfatidilinositide-3 quinase (PI-3 quinase) e ativa o GLUT. Além disso, sem insulina, há um metabolismo deficiente de carboidratos durante a síntese de glicogênio, glicogenólise, gliconeogênese e glicólise.

Dependendo da liberação disfuncional de insulina, também há falha na reação contra-reguladora do glucagon. No DM1 não há diminuição da liberação de insulina durante a hipoglicemia e, portanto, não há aumento da secreção de glucagon pelas células α. Portanto, no DM1 há menos oportunidades endógenas para evitar a hipoglicemia.

1.2. Fisiologia do diabetes mellitus tipo 1 no esporte

Já se sabe que no DM1 e no diabetes mellitus não tipo 1 (DM1n) durante e após a atividade física a utilização de glicose aumenta. Durante o exercício, a taxa de degradação da glicose no plasma sanguíneo aumenta pela translocação aumentada do GLUT-4 através de contrações musculares esqueléticas causadas por um aumento de cálcio (Ca2+), volume de negócios do trifosfato de adenosina (ATP), proteína quinase ativada por AMP (AMPK), membro fundador de uma família de proteínas que compartilham um aminoácido de 180 a 200 (TBC1D1/4), óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), proteína quinase ativada por mitógeno p38 (p38 MAPK) e quinase relacionada à AMPK não fermentadora de sacarose (SNARK).

No lugar da insulina endógena no DM1 e da insulina exógena no DM1, as contrações musculares ativam o GLUT-4 durante o exercício e, como resultado, o consumo de glicose aumenta. Em contraste com pacientes com DM1 em indivíduos saudáveis, a secreção de insulina endógena diminui durante o exercício de acordo com o modo, intensidade e duração. Portanto, no DM1 há um aumento de GLUT-4 em dobro e um alto risco de hipoglicemia durante o exercício.

Além disso, o risco de hipoglicemia também existe após o exercício. Vários estudos mostraram que uma sessão de exercício aumenta a sensibilidade à insulina por horas, o que muitas vezes causa dificuldades no regime de insulina.

1.3. Adaptação da ingestão de carboidratos e injeção de insulina antes de um exercício no diabetes mellitus tipo 1

Com base nesses aspectos fisiológicos, as diretrizes descrevem como reduzir o risco de hipoglicemia durante e após o exercício. No entanto, essas recomendações geralmente são muito gerais e inespecíficas. Vários estudos demonstraram que a dose regular de insulina antes de um exercício leva à hipoglicemia devido aos mecanismos acima mencionados. Portanto, pacientes com DM1 devem aumentar a ingestão de carboidratos e/ou reduzir a dose de injeção de insulina antes e após a realização do exercício. Alguns estudos demonstraram que exercícios intermitentes de alta intensidade levam a uma queda menor no nível de glicose no sangue do que exercícios de carga constante.

2. Estudo piloto

Objetivo: Para praticar esportes e exercícios em pacientes com diabetes tipo I, eles precisam reduzir a dose de insulina ou aumentar a ingestão de carboidratos para evitar a hipoglicemia. Há uma lacuna nas diretrizes de como reduzir a insulina ou aumentar a ingestão de carboidratos relacionada a diferentes intensidades e modos de exercício. O objetivo do presente estudo foi investigar a relação entre a concentração de glicose no sangue e a intensidade e a duração da carga de trabalho, aplicando um regime padronizado de glicose e insulina pré-exercício. Como hipótese, esperamos uma diminuição do gasto energético e dependente da intensidade da concentração de glicose no sangue, o que oferece a oportunidade de calcular um tempo crítico.

Projeto de pesquisa e métodos: Um indivíduo do sexo masculino treinado com diabetes tipo I (idade: 25 anos; peso: 72 kg; altura: 1,8 m; consumo máximo de oxigênio (VO2max): 55,4 ml.kg-1.min-1; insulina: NovoRapid/Levemir; peptídeo C positivo, HbA1c 48 mmol.mol-1) realizado 4 horas após a última suplementação de insulina/carboidrato, com redução da insulina de curta duração para 40%, teste de exercício incremental máximo em cicloergômetro (40 W inicial; incrementos de 20 W.min-1) para determinar a primeira (LTP1) e o segundo ponto de virada do lactato (LTP2) por meio de análise de ponto de quebra de regressão linear baseada em computador. Três fases de fornecimento de energia podem ser detectadas e separadas por LTP1 e LTP2. A LTP1 é caracterizada como o primeiro aumento na concentração de lactato sanguíneo acima da linha de base. O LTP2 é detectado como o segundo aumento abrupto no lactato entre LTP1 e Pmax, que define a maior carga de trabalho constante para dar ainda um estado estável de lactato. Quatro testes ergométricos de carga constante (30 min) foram realizados a 5% Pmax abaixo e acima de LTP1 e LTP2 com redução das doses de insulina de curta duração de 25% a 5% Pmax abaixo e acima de LTP1 e 50% a 5% Pmax abaixo de LTP2 e 75% a 5% Pmax acima do LTP2 de acordo com a literatura. As variáveis ​​de frequência cardíaca e trocas gasosas foram determinadas continuamente, a concentração de lactato sanguíneo (La) e a concentração de glicose sanguínea foram determinadas em repouso, ao final de cada etapa da carga de trabalho, a cada 5 min em exercício ergômetro de carga constante, bem como durante 3 e 6 min de recuperação ativa e passiva.

Resultados: Declínios lineares da glicemia foram encontrados em todos os testes. A 5% < LTP1 a glicose diminuiu de 191 mg/dl para 149 mg/dl, 5% > LTP1 de 131 md/dl para 96 ​​mg/dl, 5% < LTP2 de 169 mg/dl para 91 mg/dl e 5% > LTP2 de 187 mg/dl para 144 mg/dl (interrupção precoce devido à acidose de carga de trabalho acima de LTP2). O declínio das concentrações de glicose no sangue foi calculado por uma interpolação linear para 50% restante do valor basal sem qualquer outro suprimento de carboidratos. tempo crítico: 5% < LTP1 - 77 min; 5% > LTP1 - 31 min; 5% < LTP2 - 31 min; 5% > LTP2 - 29 min.

Conclusão: Os resultados mostram redução linear da concentração de glicose em relação à intensidade e duração da carga de trabalho. Sugerimos que seja possível calcular um tempo crítico para um determinado limiar de glicose em pacientes com diabetes tipo I para evitar hipoglicemia durante esportes e exercícios.

3. Objetivo do estudo e hipótese

Sabemos que os pacientes com DM1 devem adaptar a ingestão de insulina e carboidratos antes do exercício, mas não sabemos a quantidade individual específica. Portanto, mostramos em nosso estudo piloto um modelo de como adaptar a dose de injeção de insulina (com uso constante de insulina basal) em relação a intensidades padronizadas e como calcular um momento crítico em que o nível de glicose em pacientes com DM1 com terapia de insulina cairia em hipoglicemia durante esportes e exercício. Agora temos que verificar esses dados com um grupo de indivíduos e marcadores hormonais adicionais durante o uso de uma insulina basal de ação ultralonga (Novo Nordisk).

O objetivo do presente estudo é calcular um tempo crítico por um regime padronizado de insulina pré-exercício durante exercícios padronizados em cicloergômetro dependentes de diferentes modos, intensidade, duração e gasto energético, bem como hormônios contra-regulatórios. Como hipótese, esperamos que não haja hipoglicemia durante os exercícios em cicloergômetro dependentes de um regime padronizado de insulina pré-exercício em relação à intensidade, duração e gasto energético do exercício e nenhuma hipoglicemia pós-exercício.

Se os resultados confirmarem a hipótese, este estudo pode ser a primeira recomendação para pacientes com DM1, como adaptar individualmente a dose de insulina antes de exercícios definidos sem hipoglicemia durante e após o exercício.

4. Métodos

4.1. Projeto de estudo geral

Este projeto é um estudo de prova de conceito. Após o recrutamento pela Medical University of Graz (Divisão de Endocrinologia e Metabolismo), na primeira consulta de triagem será feito o controle dos critérios de inclusão e exclusão e os participantes darão seu consentimento informado assinado. Antes do teste, será feita uma adaptação de 4 semanas de insulina basal de ação ultralonga (Novo Nordisk). Cada sujeito realizará um teste de exercício incremental máximo em cicloergômetro para determinar marcadores de exercício para prescrever carga constante e testes de exercício intermitentes. Serão realizados quatro testes ergométricos de carga constante e três testes ergométricos intermitentes (30 min) a 5% Pmax abaixo e acima de LTP1 e LTP2 com redução das doses de insulina de curta duração (café da manhã-quatro horas antes de cada teste) de 25% a 5% Pmax abaixo de LTP1 e 50% a 5% Pmax acima de LTP1 e 75% a 5% Pmax abaixo e acima de LTP2. 24 h antes do teste, os indivíduos serão equipados com um sistema de monitoramento contínuo de glicose (CGMS) por pelo menos 48 h. A 5% da Pmáx acima do LTP2 não haverá teste ergométrico intermitente. A mesma redução de insulina em bolus antes do teste deve ser feita 15min após o teste.

4.2. Recrutamento de sujeitos

Critério de inclusão:

• Os sujeitos devem dar seu consentimento informado assinado e datado antes de qualquer atividade relacionada ao estudo. As atividades relacionadas ao estudo são qualquer procedimento que não teria sido realizado durante o manejo normal do sujeito
• Indivíduos do sexo masculino com diabetes tipo 1 com duração ≥12 meses
• Idade ≥ 18 a ≤ 35 anos, ambos inclusive
• HbA1c ≤ 64 mmol/mol
• Peptídeo C em jejum (≤ 0,3 nmol/l)
• Tratamento com terapia intensificada de insulina ou terapia com bomba de insulina
• Sem complicações diabéticas a longo prazo
• Nenhuma outra doença física e/ou mental

Critério de exclusão:

• Participação anterior neste ensaio
• História de qualquer doença ou doença que, na opinião do Investigador, possa confundir os resultados do estudo
• Uso de medicamentos, que podem interferir na interpretação dos resultados do estudo ou são conhecidos por causar interferência clinicamente relevante na ação da insulina, utilização de glicose ou recuperação de hipoglicemia
• Vício atual em álcool ou substâncias de abuso conforme determinado pelo investigador
• Alergia conhecida ou suspeita a produtos experimentais ou produtos relacionados
• Qualquer condição que o investigador sinta que interferiria na participação no estudo ou na avaliação dos dados

Critérios de inclusão do dia do teste:

• 48h antes do teste sem hipoglicemia
• 24h antes de testar sem álcool

Critérios de exclusão do dia do teste:

• Doença no dia e/ou antes do teste
• Baixo nível de glicose imediatamente antes do teste (< 80 mg/dl)
• Defeito CGMS
• Horário incorreto da injeção de insulina em bolus (4 horas antes do teste)
• Incapacidade mental, falta de vontade ou barreiras linguísticas que impedem a compreensão ou cooperação adequada
• Quantidade incorreta de injeção de insulina em bolus (última antes do teste)

4.3. Visita de triagem

Os assuntos receberão um número de assunto em ordem crescente. O seguinte será avaliado e registrado no formulário de relato de caso (CRF):

• Os sujeitos são informados sobre o projeto do estudo e darão consentimento informado
• Avaliação dos critérios de inclusão e exclusão
• Demografia
• Abuso de drogas, álcool e hábitos tabágicos
• Diagnóstico de diabetes
• Medidas corporais: altura (m), peso (kg) e índice de massa corporal (IMC)
• Determinação da dose diária total (TDD) (através do diário de diabetes. 4.4. Adaptação da insulina basal de ação ultralonga (Novo Nordisk) A insulina é indicada para ser administrada uma vez ao dia por via subcutânea no mesmo horário todos os dias. No DM1, a insulina basal de ação ultralonga (Novo Nordisk) deve ser combinada com insulina em bolus para cobrir as necessidades das refeições, portanto, não haverá adaptação na quantidade de insulina em bolus. A dosagem da insulina basal de ação ultralonga (Novo Nordisk) será ajustada a cada três dias individualmente, com dosagem inicial de 70% do TDD de insulina.

4.5. Cálculo do fator de carboidrato e fator de correção

Para determinar a quantidade de trocas de carboidratos, que aumenta o nível de glicose no sangue, vamos calcular o fator de carboidrato (CarbF) e os fatores de correção de glicose (CorrF).

O fator de carboidrato indica quantos gramas de carboidratos cobre 1 unidade de insulina e o fator de correção mede o quanto a concentração de glicose cairá por 1 unidade de insulina.

4.6. Instalação de CGMS e suplemento de carboidratos de edição

Os indivíduos serão equipados com o CGMS 24h antes do teste de esforço. Uma função de alarme de hipoglicemia será definida em 80 mg/dl para evitar hipoglicemia abaixo da linha de base (70 mg/dl). As medições padrão de glicose serão feitas de maneira usual para calibrar o CGMS. Também será distribuído suplemento de carboidrato (Fortimel completo) para o café da manhã padronizado com a quantidade individual calculada para cada teste.

4.7. Teste de exercício incremental máximo em cicloergômetro

Quatro horas após o último suplemento de insulina/carboidrato com redução da insulina de curta duração para 40% e insulina basal constante (quantidade calculada de ingestão de carboidratos e dose de injeção de insulina do CarbF e CorrF), os sujeitos realizarão um exercício incremental máximo em cicloergômetro (início de 40 W; incrementos de 20 W.min-1) para determinar o primeiro (LTP1) e o segundo ponto de virada do lactato (LTP2). Três fases de fornecimento de energia podem ser detectadas e separadas por LTP1 e LTP2. A LTP1 é caracterizada como o primeiro aumento na concentração de lactato sanguíneo acima da linha de base. O LTP2 é detectado como o segundo aumento abrupto no lactato entre LTP1 e Pmax, que define a maior carga de trabalho constante para dar ainda um estado estável de lactato. As variáveis ​​de frequência cardíaca e troca gasosa serão determinadas continuamente, a concentração de lactato sanguíneo e a concentração de glicose sanguínea serão determinadas em repouso ao final de cada etapa da carga de trabalho, a cada 5 min em exercício ergômetro de carga constante, bem como durante 3 e 6 min de exercício ativo e recuperação passiva. Decidimos escolher intensidades para os testes de carga constante e os testes de exercício intermitente de alta intensidade relacionados a fases definidas de fornecimento de energia que representam atividades comuns. 5% < LTP1 é como atividade diária em baixa intensidade. 5% > LTP1 é como uma caminhada rápida em intensidade baixa a moderada. 5% < LTP2 é equivalente a atividade ou esportes de intensidade moderada a alta abaixo do estado estacionário de lactato máximo. 5% > LTP2 é uma atividade de alta intensidade sem estado estável de lactato. Para simular jogos esportivos decidimos fazer aqueles testes de exercícios intermitentes de alta intensidade, muito parecidos com esse tipo de atividade física.

4.8. Teste de carga constante

Em todos os testes de carga constante, as variáveis ​​de frequência cardíaca e troca gasosa serão determinadas continuamente, a concentração de lactato sanguíneo e a concentração de glicose no sangue serão determinadas em repouso, ao final de cada etapa da carga de trabalho, a cada 5 min em exercício ergômetro de carga constante, bem como durante 3 e 6 min de recuperação ativa e passiva. Variáveis ​​de troca gasosa serão processadas para calcular o gasto energético e a distribuição do metabolismo de glicose e gordura (glicose e gordura g/min). Além disso, no início, no meio e no final do exercício será feita a coleta venosa para dosagem de adrenalina, noradrenalina, cortisol, glucagon e somatropina. A cada 10 minutos, a glicose no sangue será medida adicionalmente a partir de amostras de sangue da ponta do dedo para determinar o nível real de glicose no sangue para fornecer hipoglicemia durante os exercícios e para calibrar o CGMS. Após os testes, a concentração de glicose será medida de forma autônoma quatro vezes a cada hora completa para evitar a hipoglicemia pós-exercício também por medidas na ponta dos dedos.

Os testes de exercícios em ergômetro de carga constante serão realizados por 30 min a 5% Pmax abaixo e acima do LTP1 e por 30min a 5% Pmax abaixo e acima do LTP2 com redução padronizada de insulina de curta duração e insulina basal constante (quantidade calculada de ingestão de carboidratos e dose de injeção de insulina do CarbF e CorrF).

4.9. Testes de exercícios intermitentes de alta intensidade

Em todos os testes de exercício intermitente de alta intensidade serão determinadas as variáveis ​​de frequência cardíaca e troca gasosa continuamente, a concentração de lactato sanguíneo e a concentração de glicose sanguínea serão determinadas em repouso, ao final de cada etapa da carga de trabalho, a cada 5 min em exercício de ergômetro de carga constante, bem como durante 3 e 6 min de recuperação ativa e passiva. Variáveis ​​de troca gasosa serão processadas para calcular o gasto energético e a distribuição do metabolismo de glicose e gordura (glicose e gordura g/min). Além disso, no início, no meio e no final do exercício, adrenalina, noradrenalina, cortisol, glucagon e somatropina serão determinados a partir de amostras de sangue venoso. A cada 10 minutos, a glicose no sangue será medida adicionalmente a partir de amostras de sangue da ponta do dedo para determinar o nível real de glicose no sangue para fornecer hipoglicemia durante os exercícios e para calibrar o CGMS. Após os testes, a concentração de glicose será medida de forma autônoma quatro vezes a cada hora completa para evitar hipoglicemia pós-exercício.

Os testes de esforço intermitente alto serão realizados por 30 min a 5% Pmax abaixo e acima do LTP1 e por 30min a 5% Pmax abaixo do LTP2 com redução padronizada de insulina de curta duração e insulina basal constante (quantidade calculada de ingestão de carboidratos e dose de insulina injeção de CarbF e CorrF). Os testes de exercício intermitentes altos serão realizados com a mesma carga média de trabalho como nos testes de exercício de carga constante que podem ser calculados pela seguinte equação:

Os intervalos serão definidos em Pmax de 20 segundos, intercalados por recuperação ativa a 80% de potência de LTP1, enquanto o tempo de recuperação será calculado.

Medições 4.9.1. Dados antropométricos e TDD

Na visita de triagem vamos determinar as medidas corporais: altura (m), peso (kg) e índice de massa corporal (IMC) e TDD (U).

4.9.2. Glicemia, troca gasosa, variáveis ​​de frequência cardíaca e lactato

Em todos os testes serão medidos glicemia e lactato a partir de amostras de sangue do lóbulo da orelha e as variáveis ​​de freqüência cardíaca e troca gasosa serão determinadas continuamente. A concentração de lactato sanguíneo e a concentração de glicose sanguínea serão determinadas em repouso, ao final de cada etapa da carga de trabalho, a cada 5 min em exercício ergômetro de carga constante, bem como durante 3 e 6 min de recuperação ativa e passiva. As concentrações de lactato e glicose serão determinadas pelo sistema EKFDiagnostic, GER). A frequência cardíaca será determinada através de um ECG de 12 derivações (ZAN, AUT) e também por Polar (Polar Electro, FIN). As variáveis ​​de troca gasosa serão determinadas por um sistema aberto de espiroergometria (ZAN, AUT). LTP1 e LTP2 serão avaliados por meio de análise de ponto de quebra de regressão linear baseada em computador Pro Sport (AUT). Medições adicionais de glicose na ponta do dedo serão realizadas pelo próprio dispositivo de medição de glicose dos sujeitos.

4.9.3. Sistema de monitoramento contínuo de glicose (CGMS)

O sensor CGMS será inserido no tecido subcutâneo (região abdominal postural-lateral) 24h antes de cada teste por 48h, para obter um registro permanente da glicose pré, durante e pós-exercício e minimizar o risco de hipoglicemia. As leituras de glicemia serão armazenadas na memória do monitor, que está conectado ao sensor. Os dados de glicose serão processados ​​por computador 4.9.4. hormônios

Adrenalina, noradrenalina, cortisol, glucagon e somatropina serão determinados a partir de amostras de sangue venoso obtidas de uma veia cubital no início, no meio e no final de cada teste de esforço. Adrenalina e noradrenalina serão quantificadas por DRGDiagnostics, EUA e glucagon por ICNDiagnostics, EUA. A somatropina será medida usando CLIASiemens Healthcare Diagnostics, EUA e cortisol por CENTAUR Siemens Healthcare Diagnostics, EUA).

5. Estatísticas

Um projeto ANOVA de medidas repetidas (número de repetições = 4) foi calculado a priori com um tamanho de efeito médio de 0,5 e um erro alfa de 0,05 com base em dados piloto. As correlações entre as repetições foram consideradas iguais a 0,5. Com um tamanho de amostra de 6 pacientes, o poder alcançado (beta-1) é maior que 0,95 e, portanto, apropriado para um estudo de alto risco. Em caso de desistência, decidimos fazer nosso estudo com 7 sujeitos.

Os resultados serão avaliados por análise de variância (ANOVA) para medidas repetidas com o teste t pareado ou não pareado, Wilcoxon's rank.-sum teste para dados emparelhados ou medidas repetidas de Friedman por ANOVA em classificações quando aplicável (GraphPad Prism Software versão 4.0, EUA).