Cvičení u diabetes mellitus 1. typu (ExT1DM)

1.1. Patofyziologie diabetes mellitus 1. typu

Diabetes mellitus 1. typu (T1DM) je metabolické onemocnění s nedostatkem inzulínu a dysfunkčním uvolňováním kontraregulačního hormonu glukagonu. V patogenezi T1DM autoprotilátek proti inzulínu (IAA), protilátky proti dekarboxyláze kyseliny glutamové (GADA), ostrůvkový antigen-2 (IA-2A) a transportér zinku 8 (ZnT8A). V nepřítomnosti inzulinu produkovaného endogenem nelze aktivovat translokační glukózové transportéry (GLUT) (kromě inzulinu necitlivého GLUT-2 v játrech, β-buňkách pankreatu, ledvin a tenkého střeva a GLUT-4 při svalové kontrakci) (Jensen & Richter 2012) . GLUT se translokuje na buněčný povrch a importuje glukózu do buňky pro metabolismus nebo skladování glykogenu pomocí glukóza-6-fosfatázy (G-6-P). Z tohoto důvodu musí být u pacientů s T1DM exogenní inzulin aplikován intenzifikovanou inzulinovou terapií nebo terapií inzulinovou pumpou. Tento exogenní inzulín se ukotví na inzulínovém receptoru, substrátu inzulínového receptoru (IRS), reaguje s G-proteiny (proteiny vázající guaninnukleotid) na fosfatidylinositid-3 kináze (PI-3 kináza) a aktivuje GLUT. Kromě toho bez inzulínu dochází k nedostatečnému metabolismu sacharidů při syntéze glykogenu, glykogenolýze, glukoneogenezi a glykolýze.

V závislosti na dysfunkčním uvolňování inzulínu dochází také k selhání protiregulační glukagonové reakce. U T1DM nedochází k poklesu uvolňování inzulinu při hypoglykémii a tedy ke zvýšení sekrece glukagonu α-buněk. Takže u T1DM existuje méně endogenních příležitostí, jak se vyhnout hypoglykémii.

1.2. Fyziologie diabetes mellitus 1. typu ve sportu

Je již známo, že u T1DM a diabetu mellitu jiného typu (nT1DM) během a po fyzické aktivitě stoupá využití glukózy. Během cvičení se rychlost degradace glukózy v krevní plazmě zvyšuje zvýšenou translokací GLUT-4 prostřednictvím kontrakcí kosterních svalů způsobených zvýšením vápníku (Ca2+), obratu adenosintrifosfátu (ATP), proteinkinázy aktivované AMP (AMPK), zakládajícího člena rodiny proteinů sdílejících 180 až 200 aminokyselin (TBC1D1/4), endoteliální syntázu oxidu dusnatého (eNOS), proteinkinázy aktivované mitogenem p38 (p38 MAPK) a kinázu související se sacharózou nefermentující AMPK (SNARK).

Místo endogenního inzulínu u nT1DM a exogenního inzulínu u T1DM svalové kontrakce aktivují GLUT-4 během cvičení a v důsledku toho se zvyšuje spotřeba glukózy. Na rozdíl od pacientů s T1DM u zdravých jedinců se endogenní sekrece inzulínu během zátěže snižuje v závislosti na režimu, intenzitě a délce trvání. Proto u T1DM dochází ke dvojnásobnému zvýšení GLUT-4 a vysokému riziku hypoglykémie při zátěži.

Kromě toho existuje riziko hypoglykémie také po cvičení. Několik studií ukázalo, že jeden záchvat cvičení zvyšuje citlivost na inzulín na několik hodin, což často způsobuje potíže s inzulínovým režimem.

1.3. Adaptace příjmu sacharidů a injekce inzulínu před cvičením u diabetes mellitus 1. typu

Na základě těchto fyziologických aspektů pokyny popisují, jak snížit riziko hypoglykémie během a po cvičení. Tato doporučení jsou však obvykle velmi obecná a nekonkrétní. Několik studií prokázalo, že pravidelná dávka inzulínu před cvičením vede k hypoglykémii v důsledku výše zmíněných mechanismů. Pacienti s T1DM proto musí před a po cvičení zvýšit příjem sacharidů a/nebo snížit dávku inzulinu. Způsob cvičení je ovlivňujícím faktorem, který ovlivňuje hladinu glukózy v krvi během a zejména po cvičení. Některé studie prokázaly, že přerušovaná cvičení s vysokou intenzitou vedou k nižšímu poklesu hladiny glukózy v krvi než cvičení s konstantní zátěží. Chybí však pokyny, o jaké množství snížit inzulín nebo zvýšit příjem sacharidů v souvislosti s různou intenzitou a režimy cvičení.

2. Pilotní studie

Cíl: Ke sportování a cvičení u pacientů s diabetem I. typu je třeba snížit dávku inzulínu nebo zvýšit příjem sacharidů, aby se vyhnuli hypoglykémii. Chybí pokyny, jak snížit inzulín nebo zvýšit příjem sacharidů v souvislosti s různou intenzitou a režimem cvičení. Účelem této studie bylo prozkoumat vztah mezi koncentrací glukózy v krvi a intenzitou a délkou pracovní zátěže při použití standardizovaného režimu glukózy a inzulínu před cvičením. Jako hypotézu očekáváme energetický výdej a intenzitě závislý pokles koncentrace glukózy v krvi, což nabízí možnost vypočítat kritický čas.

Design a metody výzkumu: Jeden trénovaný mužský subjekt s diabetem I. typu (věk: 25 let; váha: 72 kg; výška: 1,8 m; maximální spotřeba kyslíku (VO2max): 55,4 ml.kg-1.min-1; inzulín: NovoRapid/Levemir; C-peptid pozitivní, HbA1c 48 mmol.mol-1) provedené 4 hodiny po posledním doplnění inzulínu/sacharidů, se snížením krátkodobého inzulínu na 40 %, zátěžový test na ergometru s maximálním přírůstkovým cyklem (40 W start; přírůstky 20 W.min-1) ke stanovení prvního (LTP1) a druhý bod obratu laktátu (LTP2) pomocí počítačové analýzy lineárního regresního bodu zlomu. Pomocí LTP1 a LTP2 lze detekovat a oddělit tři fáze dodávky energie. LTP1 je charakterizován jako první zvýšení koncentrace laktátu v krvi nad výchozí hodnotu. LTP2 je detekován jako druhé náhlé zvýšení laktátu mezi LTP1 a Pmax, které definuje nejvyšší konstantní pracovní zátěž, aby byl stále laktátový ustálený stav. Byly provedeny čtyři zátěžové testy na ergometru s konstantní zátěží (30 min) při 5 % Pmax pod a nad LTP1 a LTP2 se snížením krátkodobých dávek inzulínu o 25 % při 5 % Pmax pod a nad LTP1 a o 50 % při 5 % Pmax pod LTP2 a 75 % při 5 % Pmax nad LTP2 podle literatury. Proměnné srdeční frekvence a výměny plynů byly stanoveny kontinuálně, koncentrace laktátu v krvi (La) a koncentrace glukózy v krvi byly stanoveny v klidu, na konci každého kroku zátěže, každých 5 minut při cvičení na ergometru s konstantní zátěží a také během 3 a 6 minut cvičení. aktivní a pasivní zotavení.

Výsledky: Ve všech testech byly zjištěny lineární poklesy glykémie. Při 5 % < LTP1 se glukóza snížila ze 191 mg/dl na 149 mg/dl, 5 % > LTP1 ze 131 md/dl na 96 mg/dl, 5 % < LTP2 ze 169 mg/dl na 91 mg/dl a 5 % > LTP2 ze 187 mg/dl na 144 mg/dl (předčasné ukončení z důvodu acidózy při pracovní zátěži nad LTP2). Pokles koncentrací glukózy v krvi byl vypočítán lineární interpolací na 50 % zbytku základní hodnoty bez jakéhokoli dalšího přísunu sacharidů. časově kritické: 5 % < LTP1 - 77 min; 5 % > LTP1 - 31 min; 5 % < LTP2 - 31 min; 5 % > LTP2 - 29 min.

Závěr: Výsledky ukazují lineární snížení koncentrace glukózy ve vztahu k intenzitě a délce pracovní zátěže. Navrhujeme, že je možné vypočítat kritickou dobu pro určitý práh glukózy u pacientů s diabetem typu I, aby se zabránilo hypoglykémii během sportu a cvičení.

3. Cíl studie a hypotéza

Víme, že pacienti s T1DM musí před cvičením přizpůsobit příjem inzulinu a sacharidů, ale neznáme konkrétní individuální množství. Proto jsme v naší pilotní studii ukázali model, jak přizpůsobit injekční dávku inzulínu (při konstantním bazálním užívání inzulínu) s ohledem na standardizované intenzity a jak vypočítat kritický čas, kdy by hladina glukózy u pacientů s T1DM s inzulínovou terapií klesla během sportu do hypoglykémie a cvičení. Nyní musíme tato data ověřit u skupiny subjektů a dalších hormonálních markerů při použití ultradlouho působícího bazálního inzulínu (Novo Nordisk).

Cílem této studie je vypočítat kritický čas před zátěžovým standardizovaným inzulínovým režimem během cvičení na standardizovaném cyklovém ergometru v závislosti na různých režimech, intenzitě, trvání a energetickém výdeji, stejně jako na kontraregulačních hormonech. Jako hypotéza neočekáváme žádnou hypoglykémii během cvičení na ergometru v závislosti na standardizovaném před cvičením standardizovaném inzulínovém režimu ve vztahu k intenzitě, trvání a energetickému výdeji cvičení a žádnou hypoglykémii po cvičení.

Pokud výsledky potvrdí hypotézu, mohla by být tato studie prvním doporučením pro pacienty s T1DM, jak individuálně přizpůsobit dávku inzulinu před definovaným cvičením bez hypoglykémie během a po cvičení.

4. Metody

4.1. Obecný design studie

Tento projekt je důkazem koncepční studie. Po náboru lékařskou univerzitou ve Štýrském Hradci (oddělení endokrinologie a metabolismu) bude při první screeningové návštěvě provedena kontrola kritérií pro zařazení a vyloučení a subjekty dají svůj podepsaný informovaný souhlas. Před testováním bude provedena 4týdenní adaptace ultradlouho působícího bazálního inzulínu (Novo Nordisk). Každý subjekt provede zátěžový test na ergometru s maximálním přírůstkovým cyklem, aby určil zátěžové markery pro předepsání konstantních zátěžových a přerušovaných zátěžových testů. Budou provedeny čtyři zátěžové testy s konstantní zátěží a tři přerušované ergometrové zátěžové testy (30 min) při 5 % Pmax pod a nad LTP1 a LTP2 se snížením krátkodobých dávek inzulínu (snídaně – čtyři hodiny před každým testem) o 25 % při 5 % Pmax pod LTP1 a 50 % při 5 % Pmax nad LTP1 a 75 % při 5 % Pmax pod a nad LTP2. 24 hodin před testováním budou subjekty vybaveny kontinuálním systémem monitorování glukózy (CGMS) po dobu alespoň 48 hodin. Při 5 % Pmax nad LTP2 nebude prováděn žádný přerušovaný zátěžový test na ergometru. Stejné snížení bolusového inzulinu před testováním se provádí 15 minut po testování.

4.2. Nábor předmětů

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí dát svůj podepsaný a datovaný informovaný souhlas před jakýmikoli aktivitami souvisejícími se studiem. Činnosti související se studiem jsou všechny postupy, které by nebyly provedeny při běžném řízení subjektu
• Muži s diabetem 1. typu s trváním ≥12 měsíců
• Věk ≥ 18 až ≤ 35 let, obojí včetně
• HbA1c ≤ 64 mmol/mol
• C-peptid nalačno (≤ 0,3 nmol/l)
• Léčba intenzifikovanou inzulínovou terapií nebo léčbou inzulínovou pumpou
• Žádné dlouhodobé diabetické komplikace
• Žádné jiné fyzické a/nebo duševní onemocnění

Kritéria vyloučení:

• Předchozí účast v tomto testu
• Anamnéza jakékoli nemoci nebo nemoci, která by podle názoru zkoušejícího mohla zkreslit výsledky studie
• Užívání léků, které mohou interferovat s interpretací výsledků studie nebo o kterých je známo, že způsobují klinicky relevantní interferenci s působením inzulínu, utilizací glukózy nebo zotavením se z hypoglykémie
• Současná závislost na alkoholu nebo návykových látkách podle zjištění vyšetřovatele
• Známá nebo předpokládaná alergie na zkušební produkty nebo související produkty
• Jakákoli podmínka, o které se zkoušející domnívá, že by narušovala účast ve studii nebo hodnocení údajů

Kritéria pro zařazení do testovacího dne:

• 48 hodin před testováním žádná hypoglykémie
• 24 hodin před testováním žádný alkohol

Kritéria vyloučení testovacího dne:

• Nemoc v den testování a/nebo před ním
• Nízká hladina glukózy bezprostředně před testováním (< 80 mg/dl)
• Chyba CGMS
• Nesprávný čas bolusové injekce inzulínu (4 hodiny před testováním)
• Duševní neschopnost, neochota nebo jazykové bariéry znemožňující dostatečné porozumění nebo spolupráci
• Nesprávné množství bolusové injekce inzulínu (poslední před testováním)

4.3. Screeningová návštěva

Subjekty obdrží číslo subjektu ve vzestupném pořadí. Následující bude posouzeno a zaznamenáno do formuláře kazuistiky (CRF):

• Subjekty jsou informovány o designu studie a dají informovaný souhlas
• Posouzení kritérií pro zařazení a vyloučení
• Demografie
• Zneužívání drog, alkoholu a kouření
• Diagnóza cukrovky
• Tělesné míry: výška (m), hmotnost (kg) a index tělesné hmotnosti (BMI)
• Stanovení celkové denní dávky (TDD) (prostřednictvím deníku diabetu. 4.4. Adaptace ultradlouho působícího bazálního inzulínu (Novo Nordisk) Inzulin je indikován k podávání jednou denně subkutánně každý den ve stejnou dobu. U T1DM musí být ultradlouho působící bazální inzulín (Novo Nordisk) kombinován s bolusovým inzulínem, aby byly pokryty požadavky na jídlo, takže nedojde k žádné úpravě množství bolusového inzulínu. Dávkování inzulínu ultradlouho působícího bazálního inzulínu (Novo Nordisk) bude upravováno každé tři dny individuálně, s počáteční dávkou 70 % TDD inzulínu.

4.5. Výpočet sacharidového faktoru a korekčního faktoru

Abychom určili množství sacharidových výměn, které zvyšují hladinu glukózy v krvi, vypočítáme sacharidový faktor (CarbF) a korekční faktory glukózy (CorrF).

Sacharidový faktor udává, kolik gramů sacharidů pokryje 1 jednotka inzulinu a korekční faktor měří, jak hluboko klesne koncentrace glukózy na 1 jednotku inzulinu.

4.6. Instalace CGMS a vydání sacharidového doplňku

Subjekty budou vybaveny CGMS 24 hodin před zátěžovým testováním. Funkce alarmu hypoglykémie bude nastavena na 80 mg/dl, aby se předešlo hypoglykémii pod výchozí hodnotu (70 mg/dl). Standardní měření glukózy se provedou obvyklým způsobem pro kalibraci CGMS. Ke standardizované snídani bude vydáván také sacharidový doplněk (Fortimel complete) s individuálním množstvím vypočteným pro každý test.

4.7. Zátěžový test maximálního inkrementálního cyklu na ergometru

Čtyři hodiny po posledním doplnění inzulínu/sacharidů se snížením krátkodobého inzulínu na 40 % a konstantním bazálním inzulínem (vypočtené množství příjmu sacharidů a dávka inzulínové injekce CarbF a CorrF) provedou subjekty cvičení na ergometru s maximálním přírůstkovým cyklem test (40 W start; 20 W.min-1 přírůstky) k určení prvního (LTP1) a druhého laktátového bodu obratu (LTP2). Pomocí LTP1 a LTP2 lze detekovat a oddělit tři fáze dodávky energie. LTP1 je charakterizován jako první zvýšení koncentrace laktátu v krvi nad výchozí hodnotu. LTP2 je detekován jako druhé náhlé zvýšení laktátu mezi LTP1 a Pmax, které definuje nejvyšší konstantní pracovní zátěž, aby byl stále laktátový ustálený stav. Proměnné srdeční frekvence a výměny plynů budou určovány průběžně, koncentrace laktátu v krvi a koncentrace glukózy v krvi budou stanoveny v klidu na konci každého kroku zátěže, každých 5 minut při cvičení na ergometru s konstantní zátěží a také během 3 a 6 minut aktivního a pasivní zotavení. Rozhodli jsme se zvolit intenzity pro testy konstantní zátěže a vysoce intenzivní přerušované zátěžové testy vztahující se k definovaným fázím dodávky energie představující běžné aktivity. 5 % < LTP1 je jako denní aktivita s nízkou intenzitou. 5 % > LTP1 je jako rychlá chůze při nízké až střední intenzitě. 5 % < LTP2 je ekvivalentní aktivitě střední až vysoké intenzity nebo sportu pod maximálním rovnovážným stavem laktátu. 5 % > LTP2 je aktivita s vysokou intenzitou bez laktátového ustáleného stavu. Pro simulaci sportovních her jsme se rozhodli udělat ty vysoce intenzivní přerušované cvičební testy, které jsou velmi podobné tomuto typu fyzické aktivity.

4.8. Test konstantní zátěže

Ve všech testech konstantní zátěže budou proměnné srdeční frekvence a výměny plynů určovány nepřetržitě, koncentrace laktátu v krvi a koncentrace glukózy v krvi budou stanoveny v klidu, na konci každého kroku zátěže, každých 5 minut při cvičení na ergometru s konstantní zátěží a také během 3. a 6 minut aktivní a pasivní regenerace. Proměnné výměny plynů budou zpracovány pro výpočet energetického výdeje a distribuce metabolismu glukózy a tuků (glukóza a tuk g/min). Dále se na začátku, uprostřed a na konci zátěže vykreslí žilní pro stanovení adrenalinu, noradrenalinu, kortizolu, glukagonu a somatropinu. Každých 10 minut bude navíc měřena hladina glukózy v krvi ze vzorků krve z konečků prstů, aby se určila aktuální hladina glukózy v krvi, aby se zajistila hypoglykémie během cvičení a pro kalibraci CGMS. Po testech bude koncentrace glukózy měřena autonomně čtyřikrát každou celou hodinu, aby se předešlo hypoglykémii po cvičení také měřením na konečcích prstů.

Cvičební testy na ergometru s konstantní zátěží budou prováděny po dobu 30 minut při 5% Pmax pod a nad LTP1 a po dobu 30 minut při 5% Pmax pod a nad LTP2 se standardizovaným snížením krátkodobého inzulínu a konstantního bazálního inzulínu (vypočtené množství příjmu sacharidů a dávka inzulinové injekce CarbF a CorrF).

4.9. Vysoce intenzivní přerušované cvičební testy

Ve všech testech přerušované zátěže vysoké intenzity budou proměnné srdeční frekvence a výměny plynů určovány nepřetržitě, koncentrace laktátu v krvi a koncentrace glukózy v krvi budou stanoveny v klidu, na konci každého kroku zátěže, každých 5 minut při cvičení na ergometru s konstantní zátěží a také během 3 a 6 minut aktivního a pasivního zotavení. Proměnné výměny plynů budou zpracovány pro výpočet energetického výdeje a distribuce metabolismu glukózy a tuků (glukóza a tuk g/min). Dále na začátku, uprostřed a na konci cvičení bude ze vzorků žilní krve stanoven adrenalin, noradrenalin, kortizol, glukagon a somatropin. Každých 10 minut bude navíc měřena hladina glukózy v krvi ze vzorků krve z konečků prstů, aby se určila aktuální hladina glukózy v krvi, aby se zajistila hypoglykémie během cvičení a pro kalibraci CGMS. Po testech bude koncentrace glukózy měřena autonomně čtyřikrát každou celou hodinu, aby se zabránilo hypoglykémii po cvičení.

Vysoké přerušované zátěžové testy budou prováděny po dobu 30 minut při 5% Pmax pod a nad LTP1 a po dobu 30 minut při 5% Pmax pod LTP2 se standardizovaným snížením krátkodobého inzulínu a konstantního bazálního inzulínu (vypočtené množství příjmu sacharidů a dávka inzulínu injekce CarbF a CorrF). Vysoké přerušované zátěžové testy budou provedeny se stejnou střední pracovní zátěží jako při zátěžových testech s konstantní zátěží, kterou lze vypočítat podle následující rovnice:

Intervaly budou nastaveny na Pmax od 20 sekund proložené aktivním zotavením při 80% výkonu LTP1, přičemž bude vypočítána doba zotavení.

Měření 4.9.1. Antropometrická data a TDD

Na screeningové návštěvě určíme tělesné míry: výšku (m), hmotnost (kg) a index tělesné hmotnosti (BMI) a TDD (U).

4.9.2. Glukóza v krvi, výměna plynů, proměnné srdeční frekvence a laktát

Ve všech testech bude měřena glykemie a laktát z krevních vzorků z ušního lalůčku a kontinuálně budou stanoveny proměnné srdeční frekvence a výměny plynů. Koncentrace laktátu v krvi a koncentrace glukózy v krvi budou stanoveny v klidu, na konci každého kroku zátěže, každých 5 minut při cvičení na ergometru s konstantní zátěží a také během 3 a 6 minut aktivní a pasivní regenerace. Koncentrace laktátu a glukózy bude stanovena systémem EKFDiagnostic, GER). Tepová frekvence bude určována pomocí 12svodového EKG (ZAN, AUT) a také pomocí Polar (Polar Electro, FIN). Proměnné výměny plynů budou stanoveny otevřeným spiro-ergometrickým systémem (ZAN, AUT). LTP1 a LTP2 budou hodnoceny pomocí počítačové lineární regresní analýzy zlomových bodů Pro Sport (AUT). Dodatečná měření glykémie na konečcích prstů budou prováděna vlastním zařízením pro měření glykémie.

4.9.3. Systém kontinuálního monitorování glukózy (CGMS)

CGMS senzor bude vložen do podkožní tkáně (posturálně-laterální oblast břicha) 24 hodin před každým testem po dobu 48 hodin, aby se získal trvalý záznam glukózy před, během a po cvičení a aby se minimalizovalo riziko hypoglykémie. Naměřené hodnoty glykémie se ukládají do paměti monitoru, který je připojen k senzoru. Údaje o glukóze budou zpracovány počítačově 4.9.4. Hormony

Adrenalin, noradrenalin, kortizol, glukagon a somatropin budou stanoveny ze vzorků žilní krve odebraných z loketní žíly na začátku, uprostřed a na konci každého zátěžového testu. Adrenalin a noradrenalin budou kvantifikovány DRGDiagnostics, USA a glukagon ICNDiagnostics, USA. Somatropin bude měřen pomocí CLIASiemens Healthcare Diagnostics, USA a kortizol pomocí CENTAUR Siemens Healthcare Diagnostics, USA).

5. Statistika

Návrh ANOVA s opakovanými měřeními (počet opakování = 4) byl vypočten a priori se střední velikostí účinku 0,5 a alfa chybou 0,05 na základě pilotních dat. Předpokládá se, že korelace mezi opakováními jsou rovné 0,5. Při velikosti vzorku 6 pacientů je dosažená síla (beta-1) větší než 0,95 a je proto vhodná pro studii s vysokým rizikem. V případě neúčasti jsme se rozhodli provést naši studii se 7 subjekty.

Výsledky budou posouzeny analýzou rozptylu (ANOVA) pro opakovaná měření párovým nebo nepárovým t testem, Wilcoxonův rank.-sum test na párová data nebo Friedmanova opakovaná měření ANOVA na úrovních, pokud je to možné (GraphPad Prism Software verze 4.0, USA).