Exercice dans le diabète sucré de type 1 (ExT1DM)

1.1. Physiopathologie du diabète sucré de type 1

Le diabète sucré de type 1 (T1DM) est une maladie métabolique caractérisée par une déficience en insuline et une libération dysfonctionnelle du glucagon, une hormone contre-régulatrice. Dans la pathogenèse du DT1, des auto-anticorps dirigés contre l'insuline (IAA), l'anticorps anti-acide glutamique décarboxylase (GADA), l'antigène d'îlot-2 (IA-2A) et le transporteur de zinc 8 (ZnT8A) peuvent être détectés. En l'absence d'insuline produite par des endogènes, les transporteurs de glucose transloquants (GLUT) ne peuvent pas être activés (à l'exception de GLUT-2 insensible à l'insuline dans le foie, les cellules β du pancréas, des reins et de l'intestin grêle et de GLUT-4 lors de la contraction musculaire) (Jensen & Richter 2012) . La GLUT se transloque à la surface cellulaire et importe du glucose dans la cellule pour le métabolisme ou le stockage du glycogène par la glucose-6-phosphatase (G-6-P). Pour cette raison, chez les patients atteints de DT1, l'insuline exogène doit être injectée par une insulinothérapie intensifiée ou une thérapie par pompe à insuline. Cette insuline exogène se fixe sur le récepteur de l'insuline, le substrat du récepteur de l'insuline (IRS) réagit avec les protéines G (protéines de liaison aux nucléotides de guanine) sur la phosphatidylinositide-3 kinase (PI-3 kinase) et active la GLUT. De plus, sans insuline, il y a un métabolisme glucidique déficient tandis que la synthèse du glycogène, la glycogénolyse, la gluconéogenèse et la glycolyse.

En fonction d'une libération d'insuline dysfonctionnelle, il existe également un échec de la réaction contre-régulatrice du glucagon. Dans le DT1, il n'y a pas de diminution de la libération d'insuline pendant l'hypoglycémie et donc pas d'augmentation de la sécrétion de glucagon des cellules α. Ainsi, dans le DT1, il y a moins de possibilités endogènes d'éviter l'hypoglycémie.

1.2. Physiologie du diabète sucré de type 1 dans le sport

On sait déjà que dans le DT1 et le diabète sucré non de type 1 (nT1DM) pendant et après l'activité physique, l'utilisation du glucose augmente. Pendant l'exercice, le taux de dégradation du glucose dans le plasma sanguin augmente en augmentant la translocation de GLUT-4 par le biais de contractions des muscles squelettiques causées par une augmentation du calcium (Ca2+), du renouvellement de l'adénosine triphosphate (ATP), de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK), membre fondateur d'une famille de protéines partageant un acide aminé de 180 à 200 (TBC1D1/4), l'oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS), les protéines kinases activées par les mitogènes p38 (p38 MAPK) et la kinase liée à l'AMPK non fermentante de saccharose (SNARK).

Au lieu de l'insuline endogène dans le nT1DM et de l'insuline exogène dans le DT1, les contractions musculaires activent le GLUT-4 pendant l'exercice et, par conséquent, la consommation de glucose augmente. Contrairement aux patients atteints de DT1 chez les sujets sains, la sécrétion endogène d'insuline diminue pendant l'exercice selon le mode, l'intensité et la durée. Par conséquent, dans le DT1, il y a une double augmentation de la GLUT-4 et un risque élevé d'hypoglycémie pendant l'exercice.

De plus, le risque d'hypoglycémie existe également après l'exercice. Plusieurs études ont montré qu'une séance d'exercice augmente la sensibilité à l'insuline pendant des heures, ce qui entraîne souvent des difficultés dans le régime d'insuline.

1.3. Adaptation de l'apport glucidique et de l'injection d'insuline avant un exercice dans le diabète sucré de type 1

Sur la base de ces aspects physiologiques, des directives décrivent comment réduire le risque d'hypoglycémie pendant et après l'exercice. Cependant, ces recommandations sont généralement très générales et non spécifiques. Plusieurs études ont montré que la dose régulière d'insuline avant un exercice entraîne une hypoglycémie en raison des mécanismes mentionnés ci-dessus. Par conséquent, les patients atteints de DT1 doivent augmenter leur apport en glucides et/ou réduire la dose d'injection d'insuline avant et après l'exercice. Le mode d'exercice est un facteur d'influence qui a un impact sur la glycémie pendant et surtout après l'exercice. Certaines études ont démontré que les exercices intermittents à haute intensité entraînent une diminution plus faible de la glycémie que les exercices à charge constante. Cependant, il y a un manque dans les lignes directrices auxquelles il faut réduire l'insuline ou augmenter l'apport en glucides en fonction des différentes intensités et modes d'exercice.

2. Étude pilote

Objectif : Pour faire du sport et de l'exercice chez les patients atteints de diabète de type I, ils doivent réduire la dose d'insuline ou augmenter l'apport en glucides pour éviter l'hypoglycémie. Il y a un manque dans les lignes directrices sur la façon de réduire l'insuline ou d'augmenter l'apport en glucides liés aux différentes intensités et modes d'exercice. Le but de la présente étude était d'étudier la relation entre la concentration de glucose dans le sang et l'intensité et la durée de la charge de travail en appliquant un régime standardisé de glucose et d'insuline avant l'exercice. Comme hypothèse, nous nous attendons à une dépense énergétique et à une diminution dépendante de l'intensité de la concentration de glucose dans le sang, ce qui offre la possibilité de calculer un temps critique.

Conception et méthodes de recherche : Un sujet masculin entraîné atteint de diabète de type I (âge : 25 ans ; poids : 72 kg ; haut : 1,8 m ; consommation maximale d'oxygène (VO2max) : 55,4 ml.kg-1.min-1 ; insuline : NovoRapid/Levemir ; C-peptide positif, HbA1c 48 mmol.mol-1) effectué 4 heures après le dernier supplément d'insuline/glucides, avec une réduction de l'insuline de courte durée à 40 %, une épreuve d'effort maximale sur vélo ergomètre incrémental (début de 40 W ; incréments de 20 W.min-1) pour déterminer la première (LTP1) et le point de virage du deuxième lactate (LTP2) au moyen d'une analyse de point de rupture de régression linéaire informatisée. Trois phases d'alimentation en énergie peuvent être détectées et séparées par LTP1 et LTP2. Le LTP1 est caractérisé comme la première augmentation de la concentration de lactate sanguin au-dessus de la ligne de base. Le LTP2 est détecté comme la deuxième augmentation brutale de lactate entre LTP1 et Pmax qui définit la charge de travail constante la plus élevée pour donner toujours un état stable de lactate. Quatre tests d'effort sur ergomètre à charge constante (30 min) ont été effectués à 5 % de Pmax en dessous et au-dessus de LTP1 et LTP2 avec une réduction des doses d'insuline de courte durée de 25 % à 5 % de Pmax en dessous et au-dessus de LTP1 et de 50 % à 5 % de Pmax en dessous de LTP2 et 75 % à 5 % Pmax au-dessus de LTP2 selon la littérature. Les variables de fréquence cardiaque et d'échange gazeux ont été déterminées en continu, la concentration de lactate sanguin (La) et la concentration de glucose dans le sang ont été déterminées au repos, à la fin de chaque étape de charge de travail, toutes les 5 min en exercice ergométrique à charge constante ainsi que pendant 3 et 6 min de récupération active et passive.

Résultats : Des baisses linéaires de la glycémie ont été observées dans tous les tests. À 5 % < LTP1, la glycémie a diminué de 191 mg/dl à 149 mg/dl, 5 % > LTP1 de 131 md/dl à 96 mg/dl, 5 % < LTP2 de 169 mg/dl à 91 mg/dl et 5 % > LTP2 de 187 mg/dl à 144 mg/dl (arrêt précoce en raison d'une acidose de charge de travail supérieure à LTP2). La baisse des concentrations de glucose dans le sang a été calculée par une interpolation linéaire à 50 % du reste de la valeur de base sans aucun autre apport de glucides. temps critique : 5 % < LTP1 - 77 min ; 5 % > LTP1 - 31 min ; 5 % < LTP2 - 31 min ; 5% > LTP2 - 29 min.

Conclusion : Les résultats montrent une diminution linéaire de la concentration en glucose en fonction de l'intensité et de la durée de la charge de travail. Nous suggérons qu'il est possible de calculer un temps critique pour un certain seuil de glucose chez les patients diabétiques de type I afin d'éviter l'hypoglycémie pendant les sports et l'exercice.

3. Objectif et hypothèse de l'étude

Nous savons que les patients atteints de DT1 doivent adapter leur apport en insuline et en glucides avant l'exercice, mais nous ne connaissons pas la quantité individuelle spécifique. Par conséquent, nous avons montré dans notre étude pilote un modèle comment adapter la dose d'injection d'insuline (tout en utilisant une insuline basale constante) par rapport aux intensités standardisées et comment calculer un moment critique où le niveau de glucose chez les patients atteints de DT1 sous insulinothérapie tomberait en hypoglycémie pendant le sport. et faire de l'exercice. Nous devons maintenant vérifier ces données avec un groupe de sujets et des marqueurs hormonaux supplémentaires tout en utilisant une insuline basale à action ultra-longue (Novo Nordisk).

L'objectif de la présente étude est de calculer un temps critique par un régime d'insuline standardisé pré-exercice lors d'exercices standardisés sur vélo ergomètre en fonction de différents modes, intensité, durée et dépense énergétique ainsi que des contre-hormones régulatrices. Par hypothèse, nous n'attendons aucune hypoglycémie pendant les exercices sur vélo ergomètre dépendant d'un régime d'insuline standardisé pré-exercice en fonction de l'intensité, de la durée et de la dépense énergétique de l'exercice et aucune hypoglycémie post-exercice.

Si les résultats confirment l'hypothèse, cette étude pourrait être la première recommandation pour les patients atteints de DT1, comment adapter individuellement la dose d'insuline avant des exercices définis sans hypoglycémie pendant et après l'exercice.

4. Méthodes

4.1. Conception générale de l'étude

Ce projet est une étude de preuve de concept. Après le recrutement par l'Université médicale de Graz (Division d'endocrinologie et métabolisme), lors de la première visite de sélection, un contrôle des critères d'inclusion et d'exclusion sera effectué et les sujets donneront leur consentement éclairé signé. Avant le test, une adaptation de 4 semaines de l'insuline basale à action ultralongue (Novo Nordisk) sera effectuée. Chaque sujet effectuera un test d'effort maximal sur ergomètre à cycle incrémentiel pour déterminer les marqueurs d'exercice afin de prescrire des tests d'exercice à charge constante et intermittents. Quatre tests d'exercice à charge constante et trois tests d'effort intermittents sur ergomètre (30 min) seront effectués à 5 % de Pmax en dessous et au-dessus de LTP1 et LTP2 avec une réduction des doses d'insuline de courte durée (petit-déjeuner - quatre heures avant chaque test) de 25 % à 5 % de Pmax en dessous de LTP1 et 50 % à 5 % Pmax au-dessus de LTP1 et 75 % à 5 % Pmax en dessous et au-dessus de LTP2. 24 h avant le test, les sujets seront équipés d'un système de surveillance continue de la glycémie (CGMS) pendant au moins 48 h. À 5 % de Pmax au-dessus de LTP2, il n'y aura pas de test d'effort intermittent sur ergomètre. La même réduction du bolus d'insuline avant le test doit être effectuée 15 minutes après le test.

4.2. Recrutement des sujets

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent donner leur consentement éclairé signé et daté avant toute activité liée à l'essai. Les activités liées à l'essai sont toute procédure qui n'aurait pas été effectuée pendant la prise en charge normale du sujet
• Sujets masculins atteints de diabète de type 1 avec une durée ≥ 12 mois
• Âge ≥ 18 à ≤ 35 ans, les deux inclus
• HbA1c ≤ 64 mmol/mol
• Peptide C à jeun (≤ 0,3 nmol/l)
• Traitement par insulinothérapie intensive ou thérapie par pompe à insuline
• Pas de complications diabétiques à long terme
• Aucune autre maladie physique et/ou mentale

Critère d'exclusion:

• Participation antérieure à cet essai
• Antécédents de toute maladie ou affection qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait fausser les résultats de l'essai
• Utilisation de médicaments susceptibles d'interférer avec l'interprétation des résultats de l'essai ou dont on sait qu'ils provoquent une interférence cliniquement pertinente avec l'action de l'insuline, l'utilisation du glucose ou la récupération après une hypoglycémie
• Dépendance actuelle à l'alcool ou à des substances d'abus, telle que déterminée par l'enquêteur
• Allergie connue ou suspectée aux produits à l'essai ou aux produits apparentés
• Toute condition qui, selon l'investigateur, interférerait avec la participation à l'essai ou l'évaluation des données

Critères d'inclusion le jour du test :

• 48h avant le test pas d'hypoglycémie
• 24h avant de tester pas d'alcool

Critères d'exclusion du jour du test :

• Maladie le jour du test et/ou avant
• Niveau de glucose bas juste avant le test (< 80 mg/dl)
• Défaut CGMS
• Heure incorrecte de l'injection d'insuline en bolus (4 heures avant le test)
• Incapacité mentale, réticence ou barrières linguistiques empêchant une compréhension ou une coopération adéquate
• Quantité incorrecte d'injection d'insuline en bolus (dernière avant le test)

4.3. Visite de dépistage

Les sujets recevront un numéro de sujet par ordre croissant. Les éléments suivants seront évalués et enregistrés dans le formulaire de rapport de cas (CRF):

• Les sujets sont informés de la conception de l'étude et donneront leur consentement éclairé
• Évaluation des critères d'inclusion et d'exclusion
• Démographie
• Abus de drogues, d'alcool et de tabagisme
• Diagnostic du diabète
• Mesures corporelles : taille (m), poids (kg) et indice de masse corporelle (IMC)
• Détermination de la dose quotidienne totale (TDD) (via le journal du diabète. 4.4. Adaptation de l'insuline basale à action ultralongue (Novo Nordisk) L'insuline est indiquée pour être administrée une fois par jour sous-cutanée à la même heure chaque jour. Dans le DT1, l'insuline basale à action ultra-longue (Novo Nordisk) doit être associée à un bolus d'insuline pour couvrir les besoins des repas, de sorte qu'il n'y aura pas d'adaptation de la quantité d'insuline en bolus. Le dosage de l'insuline basale à action ultralongue (Novo Nordisk) sera ajusté tous les trois jours individuellement, avec un dosage initial de 70% du TDD de l'insuline.

4.5. Calcul du facteur glucidique et du facteur de correction

Pour déterminer la quantité d'échanges glucidiques, qui augmente la glycémie, nous allons calculer le facteur glucidique (CarbF) et les facteurs de correction du glucose (CorrF).

Le facteur glucides indique le nombre de grammes de glucides couverts par 1 unité d'insuline et le facteur de correction mesure dans quelle mesure la concentration de glucose chutera pour 1 unité d'insuline.

4.6. Installation de CGMS et supplément de glucides édition

Les sujets seront équipés du CGMS 24h avant l'épreuve d'effort. Une fonction d'alarme hypoglycémique sera réglée à 80 mg/dl pour éviter une hypoglycémie inférieure à la ligne de base (70 mg/dl). Les mesures de glucose standard seront effectuées de manière habituelle pour calibrer le CGMS. Un supplément de glucides (Fortimel complet) sera également distribué pour le petit-déjeuner standardisé avec la quantité individuelle calculée pour chaque test.

4.7. Test d'effort maximal sur ergomètre à cycle incrémental

Quatre heures après le dernier supplément d'insuline/glucides avec une réduction de l'insuline de courte durée à 40 % et une insuline basale constante (quantité calculée d'apport en glucides et dose d'injection d'insuline du CarbF et du CorrF), les sujets effectueront un exercice d'ergomètre à cycle incrémentiel maximal test (début 40 W ; incréments de 20 W.min-1) pour déterminer le premier (LTP1) et le deuxième point de virage du lactate (LTP2). Trois phases d'alimentation en énergie peuvent être détectées et séparées par LTP1 et LTP2. Le LTP1 est caractérisé comme la première augmentation de la concentration de lactate sanguin au-dessus de la ligne de base. Le LTP2 est détecté comme la deuxième augmentation brutale de lactate entre LTP1 et Pmax qui définit la charge de travail constante la plus élevée pour donner toujours un état stable de lactate. Les variables de fréquence cardiaque et d'échange gazeux seront déterminées en continu, la concentration en lactate sanguin et la concentration en glucose sanguin seront déterminées au repos à la fin de chaque étape de la charge de travail, toutes les 5 min en exercice ergomètre à charge constante ainsi que pendant 3 et 6 min d'activité active et récupération passive. Nous avons décidé de choisir des intensités pour les tests de charge constante et les tests d'exercice intermittent à haute intensité liés à des phases définies d'approvisionnement énergétique représentant des activités communes. 5 % < LTP1 correspond à une activité quotidienne à faible intensité. 5 % > LTP1 équivaut à une marche rapide d'intensité faible à modérée. 5% < LTP2 équivaut à une activité ou à des sports d'intensité modérée à élevée en dessous de l'état d'équilibre maximal de lactate. 5% > LTP2 est une activité de haute intensité sans plus d'état d'équilibre lactate. Pour simuler des jeux sportifs, nous avons décidé de faire ces tests d'exercices intermittents à haute intensité, qui sont très similaires à ce type d'activité physique.

4.8. Test de charge constante

Dans tous les tests à charge constante, les variables de fréquence cardiaque et d'échange gazeux seront déterminées en continu, la concentration de lactate sanguin et la concentration de glucose dans le sang seront déterminées au repos, à la fin de chaque étape de la charge de travail, toutes les 5 minutes dans un exercice d'ergomètre à charge constante ainsi que pendant 3 et 6 min de récupération active et passive. Des variables d'échanges gazeux seront traitées pour calculer la dépense énergétique et la répartition du métabolisme du glucose et des graisses (glucose et graisses g/min). De plus, au début, au milieu et à la fin de l'exercice, des veines seront prélevées pour déterminer l'adrénaline, la noradrénaline, le cortisol, le glucagon et la somatropine. Toutes les 10 minutes, la glycémie sera mesurée en plus à partir d'échantillons de sang du bout des doigts afin de déterminer le niveau réel de glycémie pour fournir une hypoglycémie pendant les exercices et pour calibrer le CGMS. Après les tests, la concentration de glucose sera mesurée de manière autonome quatre fois par heure complète pour éviter l'hypoglycémie post-exercice également par des mesures du bout des doigts.

Les tests d'exercices sur ergomètre à charge constante seront effectués pendant 30 min à 5 % de Pmax en dessous et au-dessus de LTP1 et pendant 30 min à 5 % de Pmax en dessous et au-dessus de LTP2 avec une réduction standardisée de l'insuline de courte durée et de l'insuline basale constante (quantité calculée d'apport en glucides et dose d'injection d'insuline du CarbF et du CorrF).

4.9. Tests d'exercice intermittent à haute intensité

Dans tous les tests d'exercices intermittents de haute intensité, les variables de fréquence cardiaque et d'échange gazeux seront déterminées en continu, la concentration de lactate sanguin et la concentration de glucose sanguin seront déterminées au repos, à la fin de chaque étape de la charge de travail, toutes les 5 minutes dans un exercice d'ergomètre à charge constante ainsi que pendant 3 et 6 min de récupération active et passive. Des variables d'échanges gazeux seront traitées pour calculer la dépense énergétique et la répartition du métabolisme du glucose et des graisses (glucose et graisses g/min). De plus, au début, au milieu et à la fin de l'exercice, l'adrénaline, la noradrénaline, le cortisol, le glucagon et la somatropine seront déterminés à partir d'échantillons de sang veineux. Toutes les 10 minutes, la glycémie sera mesurée en plus à partir d'échantillons de sang du bout des doigts afin de déterminer le taux de glycémie réel pour fournir une hypoglycémie pendant les exercices et pour calibrer le CGMS. Après les tests, la concentration de glucose sera mesurée de manière autonome quatre fois par heure complète pour éviter l'hypoglycémie après l'exercice.

Les tests d'effort intermittent élevé seront effectués pendant 30 min à 5 % de Pmax en dessous et au-dessus de LTP1 et pendant 30 min à 5 % de Pmax en dessous de LTP2 avec une réduction standardisée de l'insuline de courte durée et de l'insuline basale constante (quantité calculée d'apport en glucides et dose d'insuline injection de CarbF et CorrF). Les tests d'effort intermittents élevés seront effectués avec la même charge de travail moyenne que dans les tests d'effort à charge constante qui peuvent être calculés par l'équation suivante :

Des intervalles seront définis à Pmax à partir de 20 secondes entrecoupés de récupération active à 80 % de puissance de LTP1 tandis que le temps de récupération sera calculé.

Mesures 4.9.1. Données anthropométriques et TDD

Lors de la visite de dépistage, nous déterminerons les mesures corporelles : taille (m), poids (kg) et indice de masse corporelle (IMC) et TDD (U).

4.9.2. Glycémie, échanges gazeux, variables de fréquence cardiaque et lactate

Dans tous les tests, la glycémie et le lactate seront mesurés à partir d'échantillons sanguins du lobe de l'oreille et la fréquence cardiaque et les variables d'échange gazeux seront déterminées en continu. La concentration en lactate dans le sang et la concentration en glucose dans le sang seront déterminées au repos, à la fin de chaque étape de la charge de travail, toutes les 5 min en exercice sur ergomètre à charge constante ainsi que pendant 3 et 6 min de récupération active et passive. La concentration de lactate et de glucose sera déterminée par le système EKFDiagnostic, GER). La fréquence cardiaque sera déterminée par un ECG à 12 dérivations (ZAN, AUT) et également par Polar (Polar Electro, FIN). Les variables d'échange gazeux seront déterminées par un système ouvert de spiro-ergométrie (ZAN, AUT). LTP1 et LTP2 seront évalués au moyen d'une analyse de points de rupture par régression linéaire sur ordinateur Pro Sport (AUT). Des mesures supplémentaires de la glycémie au bout des doigts seront effectuées par le propre appareil de mesure de la glycémie du sujet.

4.9.3. Système de surveillance continue de la glycémie (CGMS)

Le capteur CGMS sera inséré dans le tissu sous-cutané (région abdominale posturale-latérale) 24h avant chaque test pendant 48h, pour obtenir un enregistrement permanent de la glycémie avant, pendant et après l'exercice et pour minimiser le risque d'hypoglycémie. Les lectures de glycémie seront stockées dans la mémoire du moniteur, qui est connecté au capteur. Les données de glucose seront traitées sur ordinateur 4.9.4. Les hormones

L'adrénaline, la noradrénaline, le cortisol, le glucagon et la somatropine seront déterminés à partir d'échantillons de sang veineux prélevés sur une veine cubitale au début, au milieu et à la fin de chaque épreuve d'effort. L'adrénaline et la noradrénaline seront quantifiées par DRGDiagnostics, USA et le glucagon par ICNDiagnostics, USA. La somatropine sera mesurée à l'aide de CLIASiemens Healthcare Diagnostics, USA et le cortisol par CENTAUR Siemens Healthcare Diagnostics, USA).

5. Statistiques

Une conception ANOVA à mesures répétées (nombre de répétitions = 4) a été calculée a priori avec une taille d'effet moyenne de 0,5 et une erreur alpha de 0,05 sur la base des données pilotes. Les corrélations entre les répétitions ont été supposées égales à 0,5. Avec une taille d'échantillon de 6 patients, la puissance obtenue (bêta-1) est supérieure à 0,95 et est donc appropriée pour une étude à haut risque. En cas d'abandon, nous avons décidé de faire notre étude avec 7 sujets.

Les résultats seront évalués par analyse de variance (ANOVA) pour des mesures répétées avec le test t apparié ou non apparié, le rang de Wilcoxon.-somme test pour les données appariées, ou les mesures répétées de Friedman par ANOVA sur les rangs, le cas échéant (GraphPad Prism Software version 4.0, USA).