Træning i type 1 diabetes mellitus (ExT1DM)

1.1. Patofysiologi af type 1 diabetes mellitus

Type 1 diabetes mellitus (T1DM) er en metabolisk sygdom med insulinmangel og en dysfunktionel frigivelse af modregulerende hormon glukagon. I patogenesen af ​​T1DM-autoantistoffer mod insulin (IAA), kan glutaminsyredecarboxylaseantistof (GADA), ø-antigen-2 (IA-2A) og zinktransportør 8 (ZnT8A) påvises. I fravær af endogen produceret insulin kan de translokerende glukosetransportører (GLUT) ikke aktiveres (bortset fra insulinufølsomme GLUT-2 i leveren, β-celler i bugspytkirtlen, nyrer og tyndtarmen og GLUT-4 under muskelkontraktion) (Jensen & Richter 2012) . GLUT translokerer til celleoverfladen og importerer glucose til cellen til metabolisme eller glykogenlagring ved hjælp af glucose-6-phosphatase (G-6-P). Af den grund skal eksogen insulin hos patienter med T1DM injiceres ved intensiveret insulinbehandling eller insulinpumpeterapi. Dette eksogene insulin lægger sig fast på insulinreceptoren, insulinreceptorsubstratet (IRS) reagerer med G-proteiner (guanin nukleotid-bindende proteiner) på phosphatidylinositide-3 kinasen (PI-3 kinase) og aktiverer GLUT. Uden insulin er der desuden en mangelfuld kulhydratmetabolisme, mens glykogensyntese, glykogenolyse, gluconeogenese og glykolyse.

Afhængig af dysfunktionel insulinfrigivelse er der også svigt i modregulerende glukagonreaktion. I T1DM er der ingen reduktion af insulinfrigivelse, mens hypoglykæmi og dermed ingen stigning i α-celle glukagon sekretion. Så i T1DM er der mindre endogene muligheder for at undgå hypoglykæmi.

1.2. Fysiologi af type 1 diabetes mellitus i sport

Det er allerede kendt, at ved T1DM og non-type 1 diabetes mellitus (nT1DM) under og efter fysisk aktivitet øges glukoseudnyttelsen. Under træning øges glukosenedbrydningshastigheden i blodplasma ved øget translokation af GLUT-4 gennem sammentrækninger af skeletmuskler forårsaget af en stigning i calcium (Ca2+), adenosintrifosfat (ATP) omsætning, AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK), grundlæggeren af ​​en familie af proteiner, der deler en 180- til 200-aminosyre (TBC1D1/4), endothelial nitrogenoxidsyntase (eNOS), p38 mitogen-aktiverede proteinkinaser (p38 MAPK) og saccharose ikke-fermenterende AMPK-relateret kinase (SNARK).

I stedet for endogent insulin i nT1DM og eksogent insulin i T1DM aktiverer muskelsammentrækninger GLUT-4 under træning og som et resultat stiger glukoseforbruget. I modsætning til T1DM-patienter hos raske forsøgspersoner falder endogen insulinsekretion under træning i henhold til tilstand, intensitet og varighed. Derfor er i T1DM en dobbelt GLUT-4 stigning og en høj risiko for hypoglykæmi under træning.

Desuden er der også risiko for hypoglykæmi efter træning. Adskillige undersøgelser har vist, at en omgang træning øger insulinfølsomheden i timevis, hvilket ofte forårsager vanskeligheder i insulinbehandlingen.

1.3. Tilpasning af kulhydratindtag og insulinindsprøjtning før en træning ved type 1 diabetes mellitus

Baseret på disse fysiologiske aspekter beskriver retningslinjerne, hvordan man kan reducere risikoen for hypoglykæmi under og efter træning. Disse anbefalinger er dog normalt meget generelle og uspecifikke. Adskillige undersøgelser har vist, at den almindelige insulindosis før en træning fører til hypoglykæmi på grund af ovennævnte mekanismer. Derfor er patienter med T1DM nødt til at øge kulhydratindtagelsen og/eller reducere insulinindsprøjtningsdosis før og efter træning. Træningsmåden er en påvirkende faktor, som påvirker blodsukkerniveauet under og især efter træning. Nogle undersøgelser har vist, at intermitterende øvelser med høj intensitet fører til et lavere fald i blodsukkerniveauet end motion med konstant belastning. Der mangler dog i retningslinjerne, hvor meget man skal reducere insulin eller øge kulhydratindtaget i forhold til forskellige træningsintensiteter og træningsformer.

2. Pilotundersøgelse

Formål: For at udføre sport og motion hos patienter med type I-diabetes skal de reducere insulindosis eller øge kulhydratindtaget for at undgå hypoglykæmi. Der mangler i retningslinjerne, hvordan man kan reducere insulin eller øge kulhydratindtaget i forhold til forskellige træningsintensiteter og -tilstande. Formålet med denne undersøgelse var at undersøge sammenhængen mellem blodsukkerkoncentrationen og intensiteten og varigheden af ​​arbejdsbelastningen ved at anvende en standardiseret glukose- og insulinkur før træning. Som en hypotese forventer vi et energiforbrug og intensitetsafhængigt fald i blodsukkerkoncentrationen, hvilket giver mulighed for at beregne en kritisk tid.

Forskningsdesign og metoder: En trænet mandlig forsøgsperson med type I diabetes (alder: 25 år; vægt: 72 kg; høj: 1,8 m; maksimal iltoptagelse (VO2max): 55,4 ml.kg-1.min-1; insulin: NovoRapid/Levemir; C-peptid positiv, HbA1c 48 mmol.mol-1) udføres 4 timer efter det sidste insulin/kulhydrattilskud, med en reduktion af korttidsinsulin til 40 %, en maksimal trinvis cyklus ergometer træningstest (40 W start; 20 W.min-1 trin) for at bestemme den første (LTP1) og det andet lactatvendepunkt (LTP2) ved hjælp af computerbaseret lineær regressionsbrudpunktsanalyse. Tre faser af energiforsyning kan detekteres og adskilles af LTP1 og LTP2. LTP1 er karakteriseret som den første stigning i blodlaktatkoncentrationen over baseline. LTP2 detekteres som den anden pludselige stigning i laktat mellem LTP1 og Pmax, som definerer den højeste konstante arbejdsbelastning for stadig at give en stabil laktattilstand. Fire ergometertræningstest med konstant belastning (30 min) blev udført ved 5 % Pmax under og over LTP1 og LTP2 med en reduktion af korttidsinsulindoser på 25 % ved 5 % Pmax under og over LTP1 og 50 % ved 5 % Pmax under LTP2 og 75 % ved 5 % Pmax over LTP2 ifølge litteraturen. Hjertefrekvens- og gasudvekslingsvariabler blev bestemt kontinuerligt, blodlaktatkoncentrationen (La) og blodsukkerkoncentrationen blev bestemt i hvile, ved slutningen af ​​hvert arbejdsbelastningstrin, hvert 5. minut i konstant belastning ergometerøvelser samt under 3 og 6 min. aktiv og passiv genopretning.

Resultater: Lineære fald i blodsukker blev fundet i alle test. Ved 5 % < LTP1 faldt glukose fra 191 mg/dl til 149 mg/dl, 5 % > LTP1 fra 131 md/dl til 96 mg/dl, 5 % < LTP2 fra 169 mg/dl til 91 mg/dl og 5 % > LTP2 fra 187 mg/dl til 144 mg/dl (tidligt stop på grund af acidose af arbejdsbelastning over LTP2). Faldet i blodglucosekoncentrationerne blev beregnet ved en lineær interpolation til 50 % resten af ​​basislinjeværdien uden nogen anden tilførsel af kulhydrater. tidskritisk: 5 % < LTP1 - 77 min; 5 % > LTP1 - 31 min; 5 % < LTP2 - 31 min; 5 % > LTP2 - 29 min.

Konklusion: Resultaterne viser en lineær reduktion af glukosekoncentrationen i forhold til intensiteten og varigheden af ​​arbejdsbelastningen. Vi foreslår, at det muligvis er at beregne en kritisk tid for en vis glukosetærskel hos type I diabetespatienter for at undgå hypoglykæmi under sport og træning.

3. Undersøg mål og hypotese

Vi ved godt, at patienter med T1DM skal tilpasse insulin- og kulhydratindtaget før træning, men vi kender ikke den specifikke individuelle mængde. Derfor har vi i vores pilotstudie vist en model, hvordan man tilpasser insulininjektionsdosis (med konstant basal insulinbrug) med hensyn til standardiserede intensiteter, og hvordan man beregner et kritisk tidspunkt, hvor glukoseniveauet hos T1DM-patienter med insulinbehandling ville falde i hypoglykæmi under sport. og motion. Nu skal vi verificere disse data med en gruppe forsøgspersoner og yderligere hormonmarkører, mens vi bruger en ultralangtidsvirkende basal insulin (Novo Nordisk).

Formålet med denne undersøgelse er at beregne en kritisk tid ved et standardiseret insulinregime før træning under standardiserede cyklusergometerøvelser afhængigt af forskellige tilstande, intensitet, varighed og energiforbrug samt modregulerende hormoner. Som en hypotese forventer vi ingen hypoglykæmi under cyklusergometerøvelserne afhængig af et standardiseret standardiseret insulinregime før træning i forhold til træningens intensitet, varighed og energiforbrug og ingen hypoglykæmi efter træning.

Hvis resultaterne bekræfter hypotesen, kan denne undersøgelse være den første anbefaling til T1DM-patienter, hvordan man individuelt tilpasser insulindosis før definerede øvelser uden hypoglykæmi under og efter træning.

4. Metoder

4.1. Generelt studiedesign

Dette projekt er et proof of concept-studie. Efter rekruttering af det medicinske universitet i Graz (afdelingen for endokrinologi og metabolisme), vil der ved det første screeningsbesøg blive foretaget kontrol af inklusions- og eksklusionskriterierne, og forsøgspersoner vil give deres underskrevne informerede samtykke. Inden testning foretages en 4-ugers tilpasning af ultralangtidsvirkende basal insulin (Novo Nordisk). Hvert forsøgsperson vil udføre en maksimal trinvis cyklus-ergometertræningstest for at bestemme træningsmarkører for at foreskrive konstant belastning og intermitterende træningstest. Fire konstant belastning og tre intermitterende ergometertræningstest (30 min) vil blive udført ved 5 % Pmax under og over LTP1 og LTP2 med en reduktion af korttids insulindoser (morgenmad - fire timer før hver test) på 25 % ved 5 % Pmax under LTP1 og 50 % ved 5 % Pmax over LTP1 og 75 % ved 5 % Pmax under og over LTP2. 24 timer før testpersoner vil blive udstyret med et kontinuerligt glukoseovervågningssystem (CGMS) i mindst 48 timer. Ved 5 % Pmax over LTP2 vil der ikke være nogen intermitterende ergometertræningstest. Den samme reduktion af bolusinsulin før testning, mens den foretages 15 minutter efter testning.

4.2. Fagrekruttering

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal give deres underskrevne og daterede informerede samtykke før alle forsøgsrelaterede aktiviteter. Forsøgsrelaterede aktiviteter er enhver procedure, der ikke ville være blevet udført under normal behandling af emnet
• Mandlige forsøgspersoner med type 1-diabetes med varighed ≥12 måneder
• Alder ≥ 18 til ≤ 35 år, begge inklusive
• HbA1c ≤ 64 mmol/mol
• Fastende C-peptid (≤ 0,3 nmol/l)
• Behandling med intensiveret insulinbehandling eller insulinpumpebehandling
• Ingen diabetiske langtidskomplikationer
• Ingen anden fysisk og/eller psykisk sygdom

Eksklusionskriterier:

• Tidligere deltagelse i dette forsøg
• Historie om enhver sygdom eller sygdom, som efter efterforskerens mening kan forvirre resultaterne af forsøget
• Brug af lægemidler, som kan interferere med fortolkningen af ​​forsøgsresultater eller vides at forårsage klinisk relevant interferens med insulinvirkning, glukoseudnyttelse eller genopretning efter hypoglykæmi
• Aktuel afhængighed af alkohol eller misbrugsstoffer som bestemt af efterforskeren
• Kendt eller mistænkt allergi over for prøveprodukter eller relaterede produkter
• Enhver tilstand, som efterforskeren mener, ville forstyrre forsøgsdeltagelsen eller evalueringen af ​​data

Inklusionskriterier for testdag:

• 48 timer før testning ingen hypoglykæmi
• 24 timer før testning ingen alkohol

Ekskluderingskriterier for testdag:

• Sygdom på og/eller før testdagen
• Lavt glukoseniveau umiddelbart før testning (< 80 mg/dl)
• Defekt CGMS
• Forkert tidspunkt for bolusinsulininjektion (4 timer før test)
• Psykisk invaliditet, uvilje eller sprogbarrierer, der udelukker tilstrækkelig forståelse eller samarbejde
• Forkert mængde bolusinsulininjektion (sidste før testning)

4.3. Screeningsbesøg

Emner vil modtage et emnes nummer i stigende rækkefølge. Følgende vil blive vurderet og registreret i sagsbetænkningsskemaet (CRF):

• Forsøgspersoner bliver informeret om undersøgelsens design og vil give informeret samtykke
• Vurdering af inklusions- og eksklusionskriterier
• Demografi
• Misbrug af stoffer, alkohol og rygevaner
• Diagnose af diabetes
• Kropsmål: højde (m), vægt (kg) og kropsmasseindeks (BMI)
• Bestemmelse af total daglig dosis (TDD) (gennem diabetes dagbog. 4.4. Tilpasning af ultralangtidsvirkende basalinsulin (Novo Nordisk) Insulin er indiceret til at blive administreret én gang dagligt subkutant på samme tidspunkt hver dag. I T1DM skal ultralangtidsvirkende basal insulin (Novo Nordisk) kombineres med bolusinsulin for at dække behov for måltider, så der vil ikke være nogen tilpasning i bolusinsulinmængden. Doseringen af ​​insulin det ultralangtidsvirkende basalinsulin (Novo Nordisk) vil blive justeret hver tredje dag individuelt med en startdosis på 70 % af TDD af insulin.

4.5. Beregning af kulhydratfaktor og korrektionsfaktor

For at bestemme mængden af ​​kulhydratudvekslinger, som øger blodsukkerniveauet, vil vi beregne kulhydratfaktoren (CarbF) og glukosekorrektionsfaktorerne (CorrF).

Kulhydratfaktoren angiver, hvor mange gram kulhydrater 1 enhed insulin dækker, og korrektionsfaktoren måler, hvor langt glukosekoncentrationen vil falde pr. 1 enhed insulin.

4.6. Installation af CGMS og edition kulhydrattilskud

Forsøgspersonerne vil blive udstyret med CGMS 24 timer før træningstest. En hypoglykæmisk alarmfunktion vil blive indstillet til 80 mg/dl for at undgå hypoglykæmi under baseline (70 mg/dl). Standard glukosemålinger vil blive udført på en sædvanlig måde for at kalibrere CGMS. Også kulhydrattilskud (Fortimel komplet) vil blive udleveret til den standardiserede morgenmad med den individuelle mængde beregnet for hver test.

4.7. Maksimal inkrementel cyklus ergometer træningstest

Fire timer efter det sidste insulin/kulhydrattilskud med en reduktion af korttidsinsulin til 40 % og konstant basal insulin (beregnet mængde af kulhydratindtag og dosis af insulininjektion af CarbF og CorrF), vil forsøgspersonerne udføre en maksimal trinvis cyklusergometerøvelse test (40 W start; 20 W.min-1 trin) for at bestemme det første (LTP1) og det andet laktatdrejningspunkt (LTP2). Tre faser af energiforsyning kan detekteres og adskilles af LTP1 og LTP2. LTP1 er karakteriseret som den første stigning i blodlaktatkoncentrationen over baseline. LTP2 detekteres som den anden pludselige stigning i laktat mellem LTP1 og Pmax, som definerer den højeste konstante arbejdsbelastning for stadig at give en stabil laktattilstand. Hjertefrekvens- og gasudvekslingsvariabler vil blive bestemt kontinuerligt, blodlaktatkoncentration og blodsukkerkoncentration vil blive bestemt i hvile ved slutningen af ​​hvert arbejdsbelastningstrin, hvert 5. minut i konstant belastning ergometertræning samt under 3 og 6 min. passiv genopretning. Vi besluttede at vælge intensiteter til konstantbelastningstestene og de intermitterende træningstest med høj intensitet relateret til definerede faser af energiforsyning, der repræsenterer fælles aktiviteter. 5 % < LTP1 er som daglig aktivitet ved lav intensitet. 5% > LTP1 er som hurtig gang ved lav til moderat intensitet. 5 % < LTP2 svarer til moderat til høj intensitetsaktivitet eller sport under den maksimale lactat-steady state. 5 % > LTP2 er en aktivitet med høj intensitet uden mere lactat-steady state. For at simulere sportsspil besluttede vi at lave disse intermitterende træningstests med høj intensitet, som minder meget om denne type fysisk aktivitet.

4.8. Konstant belastningstest

I alle konstantbelastningstests vil puls- og gasudvekslingsvariabler blive bestemt kontinuerligt, blodlaktatkoncentration og blodsukkerkoncentration vil blive bestemt i hvile, ved slutningen af ​​hvert arbejdsbelastningstrin, hvert 5. minut i konstantbelastningsergometerøvelser samt under 3. og 6 min aktiv og passiv restitution. Gasudvekslingsvariabler vil blive behandlet for at beregne energiforbruget og fordelingen af ​​glukose og fedtstofskiftet (glucose og fedt g/min). Ydermere, i starten, i midten og i slutningen af ​​træningen vil der blive trukket venøs til bestemmelse af adrenalin, noradrenalin, cortisol, glucagon og somatropin. Hvert 10. minut vil der desuden blive målt blodsukker fra fingerspidsblodprøver for at bestemme det faktiske blodsukkerniveau for at give hypoglykæmi under øvelserne og for at kalibrere CGMS. Efter testene vil glukosekoncentrationen blive målt autonomt fire gange hver hele time for at undgå hypoglykæmi efter træning også ved fingerspidsmål.

Ergometerøvelsestestene med konstant belastning vil blive udført i 30 minutter ved 5 % Pmax under og over LTP1 og i 30 minutter ved 5 % Pmax under og over LTP2 med en standardiseret reduktion af korttidsinsulin og konstant basal insulin (beregnet mængde af kulhydratindtag og dosis af insulininjektion af CarbF og CorrF).

4.9. Intermitterende træningstest med høj intensitet

I alle intermitterende træningstests med høj intensitet vil puls- og gasudvekslingsvariabler blive bestemt kontinuerligt, blodlaktatkoncentration og blodsukkerkoncentration vil blive bestemt i hvile, ved slutningen af ​​hvert arbejdsbelastningstrin, hvert 5. minut i konstant belastning ergometerøvelser samt under 3 og 6 minutters aktiv og passiv restitution. Gasudvekslingsvariabler vil blive behandlet for at beregne energiforbruget og fordelingen af ​​glukose og fedtstofskiftet (glucose og fedt g/min). Desuden vil adrenalin, noradrenalin, cortisol, glucagon og somatropin blive bestemt ud fra venøse blodprøver ved start, i midten og slutningen af ​​træningen. Hvert 10. minut vil der desuden blive målt blodsukker fra fingerspidsblodprøver for at bestemme det faktiske blodsukkerniveau for at give hypoglykæmi under øvelserne og for at kalibrere CGMS. Efter testene vil glukosekoncentrationen blive målt autonomt fire gange hver hele time for at undgå hypoglykæmi efter træning.

De højintermitterende træningstest vil blive udført i 30 minutter ved 5 % Pmax under og over LTP1 og i 30 minutter ved 5 % Pmax under LTP2 med en standardiseret reduktion af korttidsinsulin og konstant basal insulin (beregnet mængde af kulhydratindtag og dosis insulin injektion af CarbF og CorrF). De høje intermitterende træningstests vil blive udført med den samme gennemsnitlige arbejdsbelastning som i konstantbelastningsøvelsestestene, som kan beregnes ved følgende ligning:

Intervaller vil blive sat til Pmax fra 20 sekunder afbrudt af aktiv gendannelse ved 80 % effekt af LTP1, hvorimod genoprettelsestiden vil blive beregnet.

Mål 4.9.1. Antropometriske data og TDD

Ved screeningbesøget vil vi bestemme kropsmål: højde (m), vægt (kg) og kropsmasseindeks (BMI) og TDD (U).

4.9.2. Blodsukker, gasudveksling, hjertefrekvensvariabler og laktat

I alle test vil blodsukker og laktat blive målt fra blodprøver fra øreflippen, og hjertefrekvens- og gasudvekslingsvariabler vil blive bestemt kontinuerligt. Blodets laktatkoncentration og blodsukkerkoncentrationen vil blive bestemt i hvile, ved slutningen af ​​hvert arbejdsbelastningstrin, hvert 5. minut i konstant belastning ergometerøvelser samt under 3 og 6 min. aktiv og passiv restitution. Laktat- og glukosekoncentration vil blive bestemt af systemet EKFDiagnostic, GER). Hjertefrekvensen vil blive bestemt gennem et 12-aflednings-EKG (ZAN, AUT) og også af Polar (Polar Electro, FIN). Gasudvekslingsvariabler vil blive bestemt af et åbent spiro-ergometri-system (ZAN, AUT). LTP1 og LTP2 vil blive vurderet ved hjælp af computerbaseret lineær regressionsbrudpunktanalyse Pro Sport (AUT). Yderligere glukosemålinger i fingerspidserne vil blive udført af forsøgspersonens eget glukosemåleapparat.

4.9.3. Kontinuerligt glukoseovervågningssystem (CGMS)

CGMS-sensoren vil blive indsat i subkutant væv (postural-lateral abdominal region) 24 timer før hver test i 48 timer for at få en permanent glukoseregistrering før, under og efter træning og for at minimere risikoen for hypoglykæmi. Blodsukkermålinger vil blive gemt i hukommelsen på monitoren, som er tilsluttet sensoren. Glukosedata vil blive behandlet computerbaseret 4.9.4. Hormoner

Adrenalin, noradrenalin, cortisol, glucagon og somatropin vil blive bestemt ud fra venøse blodprøver fra en kubital vene i starten, i midten og i slutningen af ​​hver træningstest. Adrenalin og noradrenalin vil blive kvantificeret af DRGDiagnostics, USA og glucagon af ICNDiagnostics, USA. Somatropin vil blive målt ved hjælp af CLIASiemens Healthcare Diagnostics, USA og cortisol af CENTAUR Siemens Healthcare Diagnostics, USA).

5. Statistik

Et ANOVA-design med gentagne foranstaltninger (antal gentagelser = 4) blev beregnet a priori med en medium effektstørrelse på 0,5 og en alfa-fejl på 0,05 baseret på pilotdata. Korrelationer mellem gentagelser blev antaget at være lig med 0,5. Med en stikprøvestørrelse på 6 patienter er den opnåede effekt (beta-1) større end 0,95 og er derfor passende til et højrisikostudie. I tilfælde af frafald besluttede vi at lave vores undersøgelse med 7 forsøgspersoner.

Resultater vil blive vurderet ved variansanalyse (ANOVA) for gentagne mål med den parrede eller uparrede t-test, Wilcoxons rank.-sum test for parrede data, eller Friedmans gentagne målinger af ANOVA på ranger, når det er relevant (GraphPad Prism Software version 4.0, USA).